周慧靈 劉鑄 黎雪 關(guān)靚 毛啟遠(yuǎn) 李道睿 林洪生

摘要 大多數(shù)惡性腫瘤起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期的患者較多，惡性腫瘤患者往往經(jīng)歷著多重癥狀的困擾，學(xué)術(shù)界將這些有集群現(xiàn)象的癥狀集合稱之為癥狀群。中醫(yī)藥在惡性腫瘤的治療中具有多靶點(diǎn)、綜合調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)，其對(duì)癥狀群的干預(yù)值得進(jìn)一步探索，文章對(duì)目前國(guó)內(nèi)外癥狀群的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞? 惡性腫瘤;集群現(xiàn)象;癥狀群;中醫(yī)藥;多靶點(diǎn);作用機(jī)制;療效評(píng)價(jià);研究進(jìn)展

Progress in Research of Symptom Clusters of Malignant Tumor Patients from the Perspective of Traditional Chinese Medicine

ZHOU Huiling^{1，2，}LIU Zhu^1，2，LI Xue¹，GUAN Liang^1，2，Mao Qiyuan^1，2，LI Daorui¹，LIN Hongsheng¹

（1 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Most malignant tumors have insidious onset，and many patients are already in the middle and advanced stage when they are diagnosed.Malignant tumor patients often suffer from multiple symptoms，and in the academic circle these clusters of symptoms are called symptom clusters.Traditional Chinese medicine（TCM）has the advantages of multi-target and comprehensive regulation in the treatment of malignant tumors，and its intervention in the symptom clusters is worth further exploration.This paper reviewed the related researches of symptom groups at home and abroad.

Keywords Malignant tumor; Clusters of symptoms; Symptom clusters; Traditional Chinese medicine; Multiple targets; Mechanism of action; Efficacy evaluation; Research progress

中圖分類號(hào)：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.027

惡性腫瘤在我國(guó)的發(fā)病率與死亡率居高不下[1-4]，研究表明1998—2005年間，我國(guó)肺癌的發(fā)病與死亡率約以每年1.63%的速度增加，40歲以上人群的發(fā)病率急劇增加，在80～84歲達(dá)到峰值[5-6]?，F(xiàn)階段惡性腫瘤最常見的治療方式有手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射線治療、靶向治療、免疫治療等[7-14]，疾病本身以及相關(guān)的治療，給患者帶來了多重的癥狀負(fù)擔(dān)，研究發(fā)現(xiàn)這些癥狀往往不是單獨(dú)出現(xiàn)，而是以一種集群的方式出現(xiàn)，這些具有集群現(xiàn)象的多重癥狀被學(xué)者們稱為癥狀群，多重癥狀困擾所導(dǎo)致的生命質(zhì)量低下是目前醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行癥狀管理中需應(yīng)對(duì)的重要問題。

1 癥狀群的概念

1.1 癥狀群的定義

癥狀群的概念較早出現(xiàn)于心理學(xué)、精神病學(xué)以及全科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在心理學(xué)與精神病學(xué)領(lǐng)域中，應(yīng)用癥狀聚類、集群的方法對(duì)某些病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確的疾病進(jìn)行診斷和療效評(píng)價(jià);全科醫(yī)學(xué)中通過多個(gè)同時(shí)出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行病理生理學(xué)研究，雖然此時(shí)期癥狀群并未有明確的定義，但學(xué)者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在疾病中某些癥狀往往同時(shí)出現(xiàn)，并且具有一定的關(guān)聯(lián)。2001年，Dodd等[15]在進(jìn)行癌癥癥狀管理的研究中首次提出“癥狀群”的概念，提出癥狀群由3個(gè)或3個(gè)以上，同時(shí)存在、相互關(guān)聯(lián)但未必有共同病因?qū)W機(jī)制的癥狀組成。2005年，Kim等[16]提出癥狀群由2個(gè)或2個(gè)以上同時(shí)存在的較為穩(wěn)定且相互關(guān)聯(lián)的癥狀組成，并且獨(dú)立于其他癥狀群。2010年，Xiao[17]指出，由于測(cè)量的癥狀數(shù)量、種類的差異以及所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的差異，會(huì)導(dǎo)致所研究的癥狀群的癥狀數(shù)量存在差異。由疾病癥狀的多重性、時(shí)間依賴性等問題，使得癥狀群的組成數(shù)量、癥狀之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但癥狀群由多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的癥狀組成，已經(jīng)成為目前的]共識(shí)。

1.2 癥狀群的分子機(jī)制研究

Wang等[18]一項(xiàng)針對(duì)63例自體干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的研究表明，血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白、可溶性腫瘤壞死因子受體1等細(xì)胞因子水平，與患者的疲乏、失眠、食欲不佳等有密切的關(guān)系。Miaskowski等[19]的研究表明，白細(xì)胞介素8，白細(xì)胞介素13，核因子KB2的多態(tài)性與情緒-認(rèn)知癥狀群嚴(yán)重程度有著密切關(guān)系，白細(xì)胞介素1受體1、白細(xì)胞介素6和核因子KB1與治療相關(guān)癥狀群的嚴(yán)重因素評(píng)分相關(guān)。Ji等[20]采用單因素方差分析和logistic回歸等方法，對(duì)來自兩所三級(jí)醫(yī)院的170例中國(guó)癌癥住院患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示白細(xì)胞介素6的水平與癌癥患者疼痛、疲乏、抑郁、失眠癥狀群存在一定關(guān)聯(lián)。目前體內(nèi)外的相關(guān)研究表明，癥狀群的產(chǎn)生與細(xì)胞因子存在一定的關(guān)聯(lián)，可能是其產(chǎn)生的機(jī)制之一，但仍需要大量的臨床研究加以證實(shí)。

2 癥狀群研究的常用方法

2.1 橫斷面研究

目前，較多的癥狀群研究采用橫斷面研究的方法，調(diào)查癌癥患者在疾病治療過程中某一時(shí)間點(diǎn)的癥狀，橫斷面研究著重于某一時(shí)間點(diǎn)的癥狀數(shù)量、發(fā)生率以及該時(shí)間點(diǎn)的癥狀集群現(xiàn)象。橫斷面研究的優(yōu)點(diǎn)在于節(jié)省時(shí)間和精力，易于對(duì)患者此刻出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行描述與統(tǒng)計(jì)，缺點(diǎn)在于不可避免的忽視了腫瘤治療的長(zhǎng)期性，其癥狀的發(fā)生具有一定的多重性與時(shí)間依賴性，其癥狀可能會(huì)隨著時(shí)間而發(fā)生變化，某一時(shí)間點(diǎn)的癥狀集群不能準(zhǔn)確反映出整個(gè)腫瘤發(fā)展或者治療進(jìn)程中對(duì)患者生命質(zhì)量有較大且較長(zhǎng)時(shí)間影響的癥狀群。

2.2 縱向研究

與橫斷面研究相比，縱向研究引入了時(shí)間維度，不僅著眼于某一個(gè)時(shí)刻，某一些癥狀群的數(shù)量的探索，更加著重于探索在腫瘤進(jìn)展或者治療的較長(zhǎng)一段時(shí)間里，癥狀群的演變過程。縱向研究主要有驗(yàn)證性研究以及探索性研究2種方法，驗(yàn)證性研究是研究者依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)事先假定幾個(gè)癥狀組成的一個(gè)癥狀群，然后通過驗(yàn)證性因子分析、回歸分析、結(jié)構(gòu)方程模型等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行驗(yàn)證，該方法可以用來分析一個(gè)預(yù)先確定的癥狀集群縱向的變化，但可能會(huì)漏掉未包含在預(yù)設(shè)癥狀群內(nèi)的對(duì)患者有重要意義的一些癥狀，需要預(yù)設(shè)的研究者對(duì)癥狀具有較高的把握度。探索性研究是指研究者不預(yù)先設(shè)定癥狀集群而是采用多癥狀評(píng)估工具調(diào)查患者的癥狀出現(xiàn)情況，然后采用探索性因子分析法、主成分分析法及聚類分析法等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法加以集群分類，對(duì)調(diào)查工具的選擇具有較高的要求，同時(shí)要注意的是探索性研究探索出的癥狀群可能不具有臨床意義[21-22]。

3 中醫(yī)視角下的惡性腫瘤癥狀研究

3.1 中醫(yī)對(duì)癥狀的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)癥狀的探索由來已久，并未形成如“癥狀對(duì)”“癥狀群”等概念，中醫(yī)通過望、聞、問、切四診的方法，將搜集到的癥狀、體征等資料進(jìn)行歸納總結(jié)，逐步形成了“病、癥、證”的獨(dú)特體系。其中“證”是疾病發(fā)展過程中，某一階段的病理生理概括，它包含了多種癥狀、體征、以及此時(shí)的病理生理狀況，如中醫(yī)“氣虛證”，既包含了乏力、自汗、氣短等自覺癥狀，也包含了舌質(zhì)淡、脈弱等體征，同時(shí)還包括了“因久病、重病、過度勞累、元?dú)獠蛔愕纫鸬呐K腑功能衰退”的病理生理過程。可以看出，中醫(yī)雖未有癥狀群這個(gè)名稱，但一個(gè)“證”所包含的多種癥狀，本身就是一個(gè)癥狀的集群，中醫(yī)基于多種癥狀、多種體征等進(jìn)行疾病診療的方法，已經(jīng)廣為沿用且頗具療效。對(duì)于惡性腫瘤患者，疾病以及相關(guān)的治療，往往使得他們經(jīng)歷多重癥狀的困擾，由于中醫(yī)藥具有綜合調(diào)節(jié)的天然優(yōu)勢(shì)，其在癥狀群模式下的綜合干預(yù)，對(duì)于減輕患者的癥狀負(fù)擔(dān)，值得進(jìn)一步探索[23-25]。

3.2 中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤癥狀的現(xiàn)代研究

早期，中醫(yī)對(duì)癥狀的研究大多基于個(gè)人觀察、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等方式進(jìn)行，其樣本量少，系統(tǒng)性較差，對(duì)癥狀的描述散在地分布于醫(yī)案、病例記錄等資料中，隨著循證醫(yī)學(xué)概念的引入，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的使用，使得中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤癥狀的研究進(jìn)入了一個(gè)新的階段。趙翌等[26]基于安德森癥狀量表（M.D.Anderson Symptom Inventory MDASI），加入了咳嗽、咯痰、心慌、出汗、口苦等十條常見的中醫(yī)癥狀，形成了腫瘤常見癥狀及中醫(yī)癥狀調(diào)查量表（MDASI-TCM），具有較好的信度以及效度，對(duì)中醫(yī)癥狀的量化，進(jìn)行了大膽的探索。目前專門的中醫(yī)癥狀量表較少，尚借助于一些普適的癥狀評(píng)價(jià)量表進(jìn)行研究，隨著中醫(yī)相關(guān)評(píng)價(jià)體系的建立，借助于循證醫(yī)學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以使中醫(yī)癥狀的研究更為系統(tǒng)，使中醫(yī)藥在惡性腫瘤癥狀的干預(yù)，減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)中發(fā)揮更重要的作用。

4 惡性腫瘤患者癥狀群研究的國(guó)內(nèi)外進(jìn)展

4.1 國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

我國(guó)癥狀群的研究起步較晚，相關(guān)的研究較少，前期研究主要集中在護(hù)理領(lǐng)域。汪丹丹等[27]對(duì)胃癌患者化療期間癥狀群與生命質(zhì)量的相關(guān)性的研究表明，胃癌患者化療期間存在如消化道癥狀群、能量不足癥狀群、身心癥狀群、神經(jīng)癥狀群等，且其與患者生命質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。李楠楠[28]等應(yīng)用安德森癥狀評(píng)估量表中文版、修訂版肺癌特異癥狀模塊對(duì)102例準(zhǔn)備接受化療的肺癌患者進(jìn)行問卷調(diào)查，通過探索性因子分析提取癥狀集群，結(jié)果顯示化療前后均存在的癥狀群為心理癥狀群、肺癌特異癥狀群。孟娜等[29]對(duì)156例晚期肺癌患者癥狀群及生命質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，疾病癥狀群、胃腸道癥狀群、疲乏癥狀群和情緒癥狀群與患者日常生活困擾呈正相關(guān)。

4.2 國(guó)外研究進(jìn)展

國(guó)外對(duì)癥狀群的研究較為廣泛，涉及到癥狀群定義、癥狀群提取、機(jī)制以及穩(wěn)定性等方面。CHOI等[30]用178例晚期肺癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果表明，疲乏為最常出現(xiàn)的癥狀，苦惱是最為嚴(yán)重的癥狀，利用因子分析的方法，提取出3個(gè)癥狀群：治療相關(guān)癥狀群、肺癌癥狀群和心理癥狀群，這些癥狀群對(duì)生命質(zhì)量有顯著的負(fù)向影響。Wong等[31]在同一個(gè)進(jìn)行化療的患者樣本中，從發(fā)生率和嚴(yán)重程度2個(gè)方面進(jìn)行癥狀群的提取，結(jié)果顯示2種方法都確定了5個(gè)相似的癥狀組，雖然每個(gè)組的具體癥狀都略有不同，但癥狀群的數(shù)量和類型有一定的相似性，這說明，針對(duì)同一個(gè)樣本，研究角度不同，探索出來的癥狀群具有一定的穩(wěn)定性。Aynur[32]通過文獻(xiàn)綜述，認(rèn)為在組成癥狀群的癥狀數(shù)量上，應(yīng)該也將癥狀對(duì)納入，即支持組成癥狀群的最小癥狀數(shù)量為2個(gè)，而沒有上限。

5 惡性腫瘤患者癥狀群研究的意義與展望

中醫(yī)藥在治療疾病的過程中，具有多靶點(diǎn)、綜合調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于惡性腫瘤患者來說，其基于中醫(yī)理論指導(dǎo)下的對(duì)于多種癥狀的改善、對(duì)腫瘤的多層次的調(diào)控作用是意義重大的，中醫(yī)“證”的概念以及通過辨證論治對(duì)癥狀進(jìn)行干預(yù)的模式，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的癥狀研究、臨床治療具有一定的啟示，拓寬了針對(duì)單一癥狀、單一靶點(diǎn)的治療模式，使得繁多復(fù)雜的癥狀可以具有綜合的干預(yù)方式。但也應(yīng)當(dāng)引起注意的是，針對(duì)同一癥狀群中不同癥狀進(jìn)行干預(yù)時(shí)，其各個(gè)癥狀的干預(yù)強(qiáng)度、干預(yù)比例、干預(yù)方式仍未有統(tǒng)一的方法，中醫(yī)從“證”的角度進(jìn)行多層次、多靶點(diǎn)的調(diào)控模式仍值得進(jìn)一步探索與探究，同時(shí)循證醫(yī)學(xué)方法的引入，也為現(xiàn)代中醫(yī)癥狀研究提供了新的方法與思路，使得現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)癥狀的研究更加的規(guī)范，更具可操作性。

通過對(duì)惡性腫瘤患者的癥狀進(jìn)行研究，可以探索出一些長(zhǎng)期存在、較為穩(wěn)定且對(duì)患者生命質(zhì)量有較大影響的癥狀群，有助于醫(yī)護(hù)人員對(duì)癥狀群進(jìn)行識(shí)別，從而應(yīng)用多重方法進(jìn)行更有針對(duì)性的干預(yù)，減輕患者的癥狀負(fù)擔(dān)。同時(shí)，有研究表明，癥狀群可以作為生命質(zhì)量、日常生活困擾等指標(biāo)的預(yù)測(cè)因子，通過對(duì)癥狀群的研究，可以有計(jì)劃地提前加以干預(yù)，從而減輕相應(yīng)的癥狀帶來的困擾，提高患者的生命]質(zhì)量。

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