張 妍，門 鵬，董 環(huán)，李曉通，翟所迪,,3，趙榮生,,3，楊毅恒,,3#(.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 009； .北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評價中心，北京 009； 3.北京市藥學(xué)質(zhì)量控制和改進中心，北京009)

意識障礙是指各類腦損傷后出現(xiàn)的持續(xù)意識喪失的狀態(tài)[1]。引發(fā)意識障礙的病因可分為2類，一類是由全身性疾病即系統(tǒng)性疾病和中毒性腦病等造成的急性功能障礙；另一類是由顱內(nèi)疾病所造成的不同程度的意識障礙[2]。在中醫(yī)文獻中，意識障礙被稱為“神昏”“昏聵”“昏冒”和“昏厥”等，治療時以開竅醒神為先[3]。醒腦靜注射液組方來源于清代醫(yī)家吳鞠通的《溫病條辨》，在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上進行處方精簡，是由麝香、梔子、郁金和冰片4味藥制成的中藥注射劑[4-5]。方中，麝香醒神活血、活絡(luò)散瘀；冰片清熱解毒、明目開竅；梔子清熱涼血、瀉火散結(jié)；郁金行氣止痛、解郁清心[6]。醒腦靜注射液對顱腦外傷、腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、各種中毒和高熱均有臨床療效[7]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果認為，醒腦靜注射液具有清除氧自由基、改善腦微循環(huán)、抑制全身炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫以及干擾或減緩神經(jīng)細胞凋亡的作用[8]。本研究通過循證醫(yī)學(xué)的方法，對醒腦靜注射液輔助治療全身性疾病所致意識障礙的相關(guān)臨床療效進行綜合分析，為臨床用藥提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

根據(jù)PICOS原則確定納入與排除標準。(1)研究對象(patients，P)：由各種全身性疾病引起的意識障礙的患者。(2)干預(yù)組(intervention，I)：醒腦靜注射液，單藥或者聯(lián)合應(yīng)用其他方案治療。(3)對照組(comparison，C)：安慰劑或者其他陽性藥物，單藥或聯(lián)合應(yīng)用其他方案治療。(4)結(jié)局指標(outcomes，O)：①有效性指標，包括有效率(顯效率)、中毒患者蘇醒時間及酒精中毒癥狀消失時間，病死率，遲發(fā)型腦病發(fā)生率，動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓；②安全性指標為藥品不良反應(yīng)。(5)研究類型(study design，S)，包括系統(tǒng)評價/薈萃分析(Meta分析)；排除學(xué)位論文、會議論文以及單個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)等原始研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)。英文檢索詞包括“xingnaojing”“systematic reviews or meta-analyses”；中文檢索詞包括“醒腦靜”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”和“薈萃分析”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年2月；語種限定為中文和英文。同時，手工檢索參考文獻列表等。

1.3 資料和數(shù)據(jù)提取

由2名評價人員獨立篩選文獻并提取相關(guān)資料和數(shù)據(jù)，決定納入文獻時如遇分歧，可通過溝通討論或咨詢第3名評價人員解決；提取的資料和數(shù)據(jù)包括：發(fā)表年份、患者人群、干預(yù)措施、對照措施、納入研究的類型、納入研究的個數(shù)、患者總數(shù)和結(jié)局指標(系統(tǒng)評價/Meta分析)。

1.4 質(zhì)量評價

本研究采用AMSTAR(a measurement tool to assess systematic reviews)量表評價系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量[9]。由2名評價者獨立評價，并按對應(yīng)的量表匯總質(zhì)量評價的結(jié)果。

1.5 數(shù)據(jù)分析

納入文獻的臨床結(jié)局指標的效應(yīng)量包括加權(quán)平均差(mean difference，WMD)、標準化平均差(standardized mean difference，SMD)、比值比(odds ratio，OR)和風(fēng)險比(risk ratio，RR)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平為α=0.05。采用定性分析的方法，梳理納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征，對證據(jù)進行分類歸納和分析，得出結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

經(jīng)檢索初步得到245篇文獻，剔除重復(fù)文獻后得到140篇文獻；閱讀文題和摘要后初篩得到42篇文獻；經(jīng)閱讀全文復(fù)篩，最終納入5篇系統(tǒng)評價/Meta分析。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征

納入5篇系統(tǒng)評價/Meta分析[10-14]均為中文文獻，其基本特征見表1。

表1 納入的系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included systematic reviews/meta-analyses

2.3 質(zhì)量評價

本研究所納入的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析均屬于中等質(zhì)量水平的文獻，平均評分為5分(總分為11分)。

2.4 文獻證據(jù)梳理

(1)醒腦靜注射液治療一氧化碳中毒引發(fā)意識障礙的有效性主要體現(xiàn)在提高治療治療有效率、促進患者蘇醒以及降低遲發(fā)型腦病發(fā)生率。常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液與單獨常規(guī)治療的比較中，1篇文獻[10]報告了治療后有效率、患者蘇醒時間以及遲發(fā)型腦病發(fā)生率。選擇文獻[10]作為分析的主要參考。(2)醒腦靜注射液治療肝性腦病引發(fā)意識障礙的有效性主要體現(xiàn)在提高治療治療有效率。常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液與單獨常規(guī)治療的比較中，1篇文獻[9]報告了患者治療后的有效率。選擇文獻[11]作為分析的主要參考。(3)醒腦靜注射液治療酒精中毒引發(fā)意識障礙的有效性主要體現(xiàn)在提高治療有效率、促進患者蘇醒以及加快中毒癥狀消失。常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液與單獨常規(guī)治療的比較中，1篇文獻[12]報告了有效率，2篇文獻[12，14]報告了酒精中毒引發(fā)意識障礙患者的蘇醒時間，1篇文獻[12]報告了患者癥狀消失時間。上述納入的文獻中，患者的蘇醒時間基本一致。其中，文獻[12]的研究時間相對最新，納入病例數(shù)較多，因此，選擇文獻[12]作為分析的主要參考。(4)醒腦靜注射液治療肺性腦病引發(fā)意識障礙的有效性主要體現(xiàn)在提高治療顯效率、改善患者動脈氧分壓和二氧化碳分壓水平。常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液與單獨常規(guī)治療的比較中，1篇文獻[13]報告了治療后顯效率以及患者動脈氧分壓、二氧化碳分壓水平。選擇文獻[13]作為分析的主要參考。(5)在關(guān)于醒腦靜注射液安全性方面，3篇文獻[12-14]報告了不良反應(yīng)情況。

2.5 證據(jù)分析

2.5.1 一氧化碳中毒所致意識障礙：與單獨常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液治療可提高一氧化碳中毒所致意識障礙患者的治療有效率(RR=1.14，95%CI=1.08～1.21，P<0.000 01)，縮短患者蘇醒時間(WMD=-1.83 h，95%CI=-2.38～-1.28，P<0.000 01)，降低遲發(fā)型腦病發(fā)生率(RR=0.30，95%CI=0.18～0.51，P<0.000 01)，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組方案的病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.46，95%CI=0.18～1.19，P=0.11)[10]。

2.5.2 肝性腦病所致意識障礙：與單獨常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液治療可提高肝性腦病所致意識障礙患者的治療有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.427，95%CI=2.95～6.634，P<0.001)[11]。

2.5.3 酒精中毒所致意識障礙：與單獨常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液治療可提高酒精中毒所致意識障礙患者的治療有效率(OR=1.03，95%CI=0.83～1.27，P<0.000 01)，縮短患者蘇醒時間(WMD=-1.41 h，95%CI=-1.58～-1.24，P<0.000 01)，縮短患者癥狀消失時間(WMD=-2.70 h，95%CI=-3.04～-2.37，P<0.000 01)，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[12]。

2.5.4 肺性腦病所致意識障礙：與單獨常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液治療可提高肺性腦病所致意識障礙患者的治療顯效率(RR=1.71，95%CI=1.48～1.97，P<0.000 01)，改善患者動脈氧分壓水平[MD=13.54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，95%CI=10.34～16.74，P<0.000 01]和二氧化碳分壓水平(MD=-11.92 mm Hg，95%CI=-14.51～-9.33，P<0.000 01)，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

2.5.5 不良反應(yīng)：3篇文獻[12-14]報告了醒腦靜注射液的不良反應(yīng)發(fā)生情況，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、畏寒、頭暈、頭痛、心悸胸悶及皮疹等不良反應(yīng)，但未作統(tǒng)計學(xué)分析。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與單獨常規(guī)治療相比，醒腦靜注射液聯(lián)合常規(guī)治療可明顯提高一氧化碳中毒、肝性腦病、酒精中毒和肺性腦病等4種疾病所致意識障礙患者的治療有效率；有效促進一氧化碳中毒、酒精中毒所致意識障礙患者蘇醒；降低一氧化碳中毒所引發(fā)的遲發(fā)型腦病發(fā)生率；加快酒精中毒所致意識障礙患者癥狀消失；有效改善肺性腦病所致意識障礙患者的氧分壓及二氧化碳分壓水平。但納入的系統(tǒng)評價/Meta分析均未納入醒腦靜注射液與其他陽性藥物的比較研究，其相對效果仍有待進一步分析。

安全性方面，上述系統(tǒng)評價/Meta分析中，圍繞安全性結(jié)局指標的比較數(shù)據(jù)偏少，未作統(tǒng)計學(xué)差異分析且缺乏與陽性藥物比較的數(shù)據(jù)。納入的文獻表明，應(yīng)用醒腦靜注射液后，部分患者可能發(fā)生過敏反應(yīng)，提示在臨床使用中應(yīng)密切監(jiān)測患者是否發(fā)生過敏反應(yīng)的相關(guān)癥狀。

一項66例患者使用醒腦靜注射液引發(fā)不良反應(yīng)的研究中，醒腦靜注射液共引發(fā)不良反應(yīng)134例次，其中呼吸系統(tǒng)損害最多，其后依次為皮膚及其附件損害、全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心腦血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損害[15]。另一項20例患者使用醒腦靜注射液引發(fā)不良反應(yīng)的研究中，醒腦靜注射液共引發(fā)不良反應(yīng)106例次，呼吸系統(tǒng)損害居首位，其次為心血管系統(tǒng)一般損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)損害、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害以及胃腸系統(tǒng)損害等[16]。目前，中藥注射劑臨床不合理使用的主要原因包括：臨床使用過程中缺少中醫(yī)辨證；西醫(yī)辨證不當；溶劑選擇不適宜；濃度過高等[17-19]。因此，在患者診斷治療和使用中藥注射液的過程中，可采用辨病辨證相結(jié)合的模式；按照藥品說明書用藥；加強用藥監(jiān)護；密切觀察患者用藥后的反應(yīng)。

循證醫(yī)學(xué)是把“以經(jīng)驗為基礎(chǔ)”的臨床醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙宰C據(jù)為基礎(chǔ)”的新型醫(yī)學(xué)研究模式。通過對已上市的中藥注射劑臨床療效、不良反應(yīng)的監(jiān)測，進一步證實藥品的臨床療效和安全性等科學(xué)證據(jù)[20]。在證明藥品臨床有效性方面，需要基礎(chǔ)研究和臨床研究相關(guān)數(shù)據(jù)支持，而證據(jù)的質(zhì)量尤為重要[21]。本研究納入的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析中，原始臨床試驗主要為國內(nèi)臨床研究，由于納入樣本量相對較少，且多發(fā)表于非統(tǒng)計源期刊，尚不能完全確定其研究質(zhì)量是否充分滿足RCT的基本實施標準。同時，上述研究的方法學(xué)質(zhì)量總體適中，個別研究在統(tǒng)計學(xué)分析方法方面存在一定的問題，且大部分研究未根據(jù)原始臨床研究的質(zhì)量進行區(qū)別分析，在一定程度上影響了相關(guān)研究結(jié)果的可靠性。由于對納入研究作定性描述分析，在一定程度上限制了對于原始研究質(zhì)量和設(shè)計的評價和分析，其結(jié)果具有一定的局限性。