陳萬，陳春霞，藍(lán)勝勇，呂立文，唐宇濤，朱良峰

繼發(fā)性肺炎是重癥顱腦損傷病人嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是影響病人預(yù)后的關(guān)鍵影響因素［1-2］。已有研究認(rèn)為，創(chuàng)傷后肺損傷與顱腦損傷后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致的血糖代謝紊亂密切相關(guān)［3-5］。臨床上通過強(qiáng)化血糖控制方案治療，極大改善了重癥顱腦損傷病人預(yù)后。近年有研究指出，血糖波動幅度較應(yīng)激性高血糖更容易引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、活化炎性因子釋放導(dǎo)致多器官功能損害［6-7］。既往對重癥顱腦損傷病人血糖波動、炎癥指標(biāo)與繼發(fā)性肺炎的影響未見系統(tǒng)報道。本研究通過監(jiān)測重癥顱腦損傷病人血糖指標(biāo)與肺炎相關(guān)炎癥指標(biāo)變化以及記錄肺炎發(fā)生情況，探討血糖波動指標(biāo)與炎癥指標(biāo)、繼發(fā)性肺炎的關(guān)系，為顱腦創(chuàng)傷急性期血糖調(diào)整的治療策略提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年10月至2017年12月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科經(jīng)主治水平以上醫(yī)生首次診斷為發(fā)病≤24 h的重癥顱腦損傷病人47例為研究對象，格拉斯哥昏迷分級法（Glasgowcoma Slale，GCS）≤8分。47例病人中，男性34例，女性 13例，年齡范圍19～70歲，年齡（46.87±14.67）歲。損傷類型：12例為顱骨骨折合并硬膜外血腫，15例為腦挫裂傷合并硬膜下血腫，11例為顱內(nèi)多發(fā)血腫，9例為顱內(nèi)血腫合并腦干損傷。根據(jù)病人入院7天內(nèi)是否出現(xiàn)繼發(fā)性肺炎分為感染組及非感染組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時間≤24 h；（2）經(jīng)我院查顱腦CT示重癥顱腦損傷；（3）GCS評分范圍3～8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往合并肺、心、腦、甲狀腺、血液系統(tǒng)慢性炎癥性及任何部位腫瘤性疾病；既往顱腦損傷病史；（2）近2 周有感染性疾病者；（3）入院24 h 內(nèi)診斷腦死亡者。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批文號：KY-GKG-2015-72號），病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.3 血糖監(jiān)測與調(diào)控每例重癥顱腦損傷病人采用統(tǒng)一的強(qiáng)化血糖控制方案（Portland 方案）［6］，將50 U普通胰島素加入50 mL 0.9%氯化鈉注射液，通過微量泵靜脈泵入控制血糖，每1～2小時測定末梢血糖1次，血糖控制目標(biāo)為空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整胰島素用量（泵入速度）。

1.4 觀察指標(biāo)記錄每例病人性別、年齡、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分、住ICU 時間、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評分（SOFA 評分）、激素使用比例、血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）水平。同時記錄入ICU 72 h 內(nèi)的血糖值，包括初始血糖值（GluAdm）、低血糖（血糖低于3.3 mmol/L）發(fā)生情況、血糖平均值（GluMean）、最低血糖值（GluMin）、最高血糖值（GluMax）。統(tǒng)計各種反映血糖波動的指標(biāo)，包括血糖標(biāo)準(zhǔn)差（GluSD）；最大血糖波動幅度（LAGE）：72 h內(nèi)最高和最低血糖值之差；平均血糖波動幅度（MAGE）：通過篩選72 h波動幅度大于1個GluSD的血糖波動，根據(jù)第1 個有效波動的方向統(tǒng)計血糖波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值；血糖不穩(wěn)定指數(shù)（GLI）：計算公式為GLI＝∑（△Glu2/△h）/d，即兩次血糖差值的平方除以間隔時間（h），得數(shù)的總和除以天數(shù)（d）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析為二分類logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組與非感染組病人一般臨床資料比較感染組與非感染組入院時性別、年齡、SOFA 評分、激素使用例數(shù)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 重癥顱腦損傷47例一般臨床資料比較

表2 重度顱腦損傷感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標(biāo)的組間比較/±s

表2 重度顱腦損傷感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標(biāo)的組間比較/±s

注：GluAdm為初始血糖值，GluMean為血糖平均值，GluMin為最低血糖值，GluMax為最高血糖值，GluSD為血糖標(biāo)準(zhǔn)差，LAGE為最大血糖波動幅度，GLI為血糖不穩(wěn)定指數(shù)，MAGE為平均血糖波動幅度，CRP為C-反應(yīng)蛋白，IL-6為血清白細(xì)胞介素-6，PCT為降鈣素原

組別例數(shù)GluAdm/（mmol/L）GluMean/（mmol/L）GluMin/（mmol/L）GluMax/（mmol/L）GluSD/（mmol/L）LAGE/（mmol/L）GLI/（mmol/L）MAGE/（mmol/L）CRP/（mg/L）IL-6/（ng/L）PCT/（ng/mL）非感染組36 9.39±1.33 9.69±0.86 6.06±0.75 15.69±1.80 1.92±0.77 8.10±1.60 33.34±9.20 3.66±0.75 15.17±0.96 25.81±1.53 0.69±0.10感染組11 10.24±2.08 10.54±0.86 6.09±0.63 16.32±1.0 2.52±0.55 11.12±1.83 54.28±6.25 5.16±0.95 17.82±0.96 27.62±1.80 2.17±0.11 t值2.55 8.10 0.017 1.203 5.826 27.994 49.53 29.838 64.124 10.854 1 850.979 P值0.117 0.007 0.897 0.279 0.020 0.000 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000校驗所得t值-1.597-2.847-0.13-1.097-2.414-5.291-7.038-5.462-8.008-3.294-43.023 P值0.117 0.007 0.897 0.279 0.020 0.000 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000

2.2 感染組與非感染組病人血糖及炎癥指標(biāo)的組間比較感 染 組 GluMean、GluSD、LAGE、GLI、MAGE 明顯高于非感染組（P＜0.05）；感染組血清CRP、IL-6、PCT 明顯高于非感染組（P＜0.05），感染組GluAdm、GluMax、GluMin與非感染組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 不同血糖指標(biāo)與重癥顱腦損傷病人發(fā)生肺炎危險的單因素logistic 分析以重癥顱腦損傷病人是否發(fā)生肺炎為因變量（賦值：1非感染，2感染），以相關(guān)血糖指標(biāo) GluMax、GluMean、GluSD、LAGE、MAGE、GLI、GluAdm、GluMin 為自變量（均取實測值），先進(jìn)行單因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，只有GluMean、LAGE、MAGE、GluSD 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同血糖指標(biāo)與重度顱腦損傷病人發(fā)生肺部感染危險的單因素logistic分析

2.4 重癥顱腦損傷病人發(fā)生肺炎危險的多因素logistic 回歸分析將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行二分類多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，LAGE和MAGE是重癥顱腦損傷病人發(fā)生肺炎的獨立危險因素。見表4。

表4 重度顱腦損傷病人發(fā)生肺部感染的影響因素的logistic回歸結(jié)果

3 討論

在臨床上，嚴(yán)格控制血糖一直受到危重病醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注，是重癥顱腦損傷的治療指南。但近年來國內(nèi)外多中心研究表明，在重癥病人治療中，強(qiáng)化血糖控制治療策略并未證實對預(yù)后影響［5］。

血糖波動又稱血糖變異，用來描述血糖的離散程度。國內(nèi)外現(xiàn)有研究證實，GluSD、GLI 等血糖波動指標(biāo)與ICU病人死亡率密切相關(guān)［8-10］。本研究中，在統(tǒng)一的血糖控制方案下，感染組GluMean、Glu-Max、GluSD、LAGE、MAGE和GLI等指標(biāo)明顯高于非感染組，血清CRP、IL-6、PCT 水平明顯高于非感染組。此外，logistic 回歸分析結(jié)果顯示LAGE、MAGE是顱腦創(chuàng)傷出現(xiàn)肺炎的獨立危險因素。這說明相對于血糖平均值、最大值，血糖波動可能影響病人體內(nèi)炎性因子釋放，是影響肺炎發(fā)生的獨立影響因素。有研究表明［11-14］，顱腦損傷后，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進(jìn)入高分解代謝期，以提供充足的能量以滿足損傷修復(fù)及炎癥細(xì)胞的代謝。血糖應(yīng)激升高，導(dǎo)致內(nèi)毒素（LPS）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等炎性因子表達(dá)增加，中性粒細(xì)胞趨化、吞噬、殺菌能力減弱，并可抑制T細(xì)胞功能，使全身性炎癥反應(yīng)綜合征呈級聯(lián)反應(yīng)放大。炎癥細(xì)胞被激活后可釋放一系列炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)可反作用于炎癥細(xì)胞，以“自分泌”或“旁分泌”的方式釋放更多的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子，感染應(yīng)激過度和血糖應(yīng)激過度互相關(guān)聯(lián)、互為因果的緊密聯(lián)系在一起，形成“炎癥反應(yīng)-高血糖-炎癥反應(yīng)”的惡性循環(huán)。特別是TNF-a可與肺組織的TNF-α 受體結(jié)合，破壞溶酶體，直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞；同時它還可上調(diào)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞黏附于白細(xì)胞，粒細(xì)胞脫顆粒和毛細(xì)血管通透性增加，將白細(xì)胞遷移到炎癥部位，導(dǎo)致肺炎甚至急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。

繼發(fā)性肺炎是重癥顱腦損傷病人常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其起病快，發(fā)展迅速的疾病特點提示預(yù)后極差。據(jù)文獻(xiàn)報道，50%的腦外傷病人可出現(xiàn)肺內(nèi)血管外液的增加［3］，入院前5 天合并肺損傷高達(dá)95%，約20%的重癥顱腦損傷病人合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［15］。關(guān)于顱腦神經(jīng)損傷繼發(fā)出現(xiàn)肺炎的機(jī)制，尚未完全明確，目前研究認(rèn)為的機(jī)制有［16-18］：①顱腦損傷后，各種遞質(zhì)釋放，如白介素-1、氧自由基、內(nèi)毒素等激活中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生各種炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子，引起系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，毛細(xì)血管通透性增加，血管外肺水增加；②顱腦損傷激活凝血系統(tǒng)，血小板、血細(xì)胞聚集沉淀，使肺微循環(huán)阻塞，造成淤血、低氧血癥；③肺是全身靜脈回流的主要過濾器，又是重要的代謝器官，局部及全身各器官代謝形成的毒性遞質(zhì)可引起廣泛肺毛細(xì)血管損傷，嚴(yán)重者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征。

綜上所述，血糖波動是重癥顱腦損傷后全身炎性因子釋放在重要影響因素，與繼發(fā)性肺炎密切相關(guān)。血糖波動幅度越大，其發(fā)生肺炎概率越大。因此，重癥顱腦損傷病人在控制多重危險因素的基礎(chǔ)上，減輕血糖波動，對于防止肺炎的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。