羅琪，陳泳伍

我國(guó)首個(gè)上市的腫瘤免疫治療藥物納武利尤單抗（Nivolumab，Nivo）為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其于2018年經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療但疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年病人。納武利尤單抗通過(guò)與程序性死亡受體1（PD-1）受體結(jié)合，阻斷其與配體（PD-L1 和PD-L2）的相互作用，從而阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)［1］。

納武利尤單抗于2014年首先在美國(guó)獲批上市，用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀上皮癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌，相較于傳統(tǒng)化療，顯著延長(zhǎng)了病人的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）［2-4］。然而，病人在治療過(guò)程中可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）如肝炎、心肌炎、皮膚毒性、肺炎等，其大多程度較輕，但也有少數(shù)嚴(yán)重的致命性irAEs的報(bào)道［5］。

2018年，加拿大安大略癌癥治療中心發(fā)布《免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性管理指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》），旨在對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處置提供參考和建議。國(guó)內(nèi)目前已有納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肺炎、納武利尤單抗致心臟毒性相關(guān)報(bào)道，尚無(wú)納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的文獻(xiàn)分析。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎個(gè)案進(jìn)行收集整理和分析，為臨床安全合理使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed 以及Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)間為2015年3月至2019年8月），中文以“納武利尤單抗”“不良反應(yīng)”“肝炎”；英文以“Nivolumab”“l(fā)iver”“hepatic”“hepatitis”“hepatotoxicity”等為關(guān)鍵詞，收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表在醫(yī)藥期刊上的個(gè)案和群體的不良反應(yīng)報(bào)道，閱讀原文，剔除納武利尤單抗致肝臟不良反應(yīng)因果關(guān)系不明確、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間不明確、重復(fù)報(bào)道、處置過(guò)程描述不詳細(xì)的報(bào)道，可用文獻(xiàn)為12篇［6-17］，共計(jì)15個(gè)案例。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法仔細(xì)閱讀并整理12篇文獻(xiàn)，回顧研究，提取文獻(xiàn)信息，記錄病人一般情況（年齡、性別、原發(fā)疾病、既往病史等）、納武利尤單抗用藥情況（劑量、周期等）、肝臟毒性發(fā)生情況［藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生時(shí)間、癥狀等］、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等相關(guān)信息，之后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；免疫相關(guān)性肝炎的嚴(yán)重程度參考不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 5.0）進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 病人性別與年齡分布15例不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道中，男13例（86.7%），女2例（13.3%）；年齡最小14歲，最大為80歲，M（P25，P75）為53（35，57.5）歲。年齡范圍為0～30歲2例（13.3%），均為男性；31～60歲10例（66.7%），男8例，女2例；≥61歲3例（20%），均為男性。

2.2 用藥原因及劑量使用納武利尤單抗治療的病人中，惡性黑色素瘤7例（7/15，46.7%），非小細(xì)胞肺癌4例（4/15，26.7%），肝癌2 例（2/15，13.3%），胃腺癌 1 例（1/15，6.7%），霍奇金淋巴瘤 1 例（1/56，6.7%）。本研究中的案例給藥方案分為納武利尤單抗單藥治療及聯(lián)合細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑治療。Nivo 的推薦用法［18-19］：?jiǎn)斡脮r(shí)，3 mg/kg、靜脈滴注，14 d為1個(gè)周期，用藥至病人疾病進(jìn)展或不能耐受為止；與伊匹單抗（ipilimumab，Ipi）聯(lián)用時(shí)，Ipi 3 mg/kg+Nivo 1 mg/kg，靜脈滴注，21 d為1 個(gè)周期，連續(xù)4 個(gè)周期，此后序貫應(yīng)用Nivo（按單用時(shí)的方法），直至病人疾病進(jìn)展或不能耐受為止。單藥治療組8 例ADRs 病人中，5 例未提及用藥劑量，1 例用藥劑量符合說(shuō)明書推薦劑量，2 例用藥頻次超說(shuō)明書（分別為每2 周8 次和每3 周一次）。單藥治療組8 例，其中單劑量每次3 mg/kg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次3 mg/kg，每3 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次3 mg/kg，每2周使用 8 次，占1 例（6.7%）；5 例未提及用藥劑量。納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療組7例，其中納武利尤單抗單劑量每次3 mg/kg，每2 周使用1次，占1 例（6.7%）；單劑量每次240 mg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次2 mg/kg，每3 周使用1次，占1例（6.7%）；4例未提及用藥劑量。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間15例ADRs報(bào)道中，發(fā)生時(shí)間最短為用藥后1 周，最長(zhǎng)為用藥后40 周，其中在用藥0～90 d ADR 發(fā)生率53.3%（8/15）。具體情況包括：0～1 個(gè)月，5 例（33.3%）；1～3 個(gè)月，3 例（20.0%）；3～6個(gè)月，3例（20.0%）；＞6個(gè)月，2例（13.3%）；未提及的有2例（13.3%）。

2.4 肝臟毒性不良反應(yīng)表現(xiàn)類型與免疫治療相關(guān)的肝毒性通常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，少有膽紅素升高。15例ADRs報(bào)道中，肝酶升高有11例［占73.3%，其中僅肝酶升高有6例（40.0%）、肝酶升高伴膽紅素升高有5 例（33.3%）］，僅膽紅素升高1 例（6.7%），肝左葉腫塊1 例（6.7%），肝細(xì)胞溶解1 例（6.7%），急性肝炎1例（6.7%）。其處理與轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表1。

2.5 病人既往肝臟相關(guān)疾病史15例ADRs病人中，6例合并有肝臟相關(guān)疾病史［包括乙型肝炎病毒感染史2例（13.3），肝癌行肝移植術(shù)2例（13.3%），乙肝表面抗原陽(yáng)性1 例（6.7%），丙型肝炎病毒感染史1 例（6.7%）］，9例（60.0%）無(wú)。2例肝癌行肝移植術(shù)者因發(fā)生急性肝排斥反應(yīng)而死亡。2例合并乙型肝炎病毒感染的癌癥病人經(jīng)納武利尤單抗治療后病情好轉(zhuǎn)。2例合并乙型/丙型肝炎病毒感染的癌癥病人預(yù)后不詳。

表1 納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎處理與轉(zhuǎn)歸

2.6 納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎處理及轉(zhuǎn)歸15 例免疫相關(guān)性肝炎病人中，1 例維持Nivo 治療癥狀逐步好轉(zhuǎn)［1］，1例經(jīng)維持Nivo治療和對(duì)癥支持治療后癥狀好轉(zhuǎn)［13］，2 例經(jīng)停藥和對(duì)癥支持治療后癥狀好轉(zhuǎn)［8-11］。7 例病人死亡，其中4 例經(jīng)停藥和對(duì)癥支持治療后因肝衰竭死亡［7，12，17］，3 例納武利尤單抗致肝損傷經(jīng)積極治療緩解，但由于停藥后癌癥迅速進(jìn)展死亡［9-10，16］。

3 討論

3.1 納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率與可能機(jī)制關(guān)于納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床試驗(yàn)中使用納武利尤單抗單藥治療的病人免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生率為 6.9%［20-27］。另一項(xiàng)薈萃分析顯示 Nivo 和 Ipi 聯(lián)用引起的3級(jí)肝炎發(fā)生率為10%，抗PD-1單藥和聯(lián)用（Nivo 和Ipi）引起免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率分別為1%～6%和22%，單藥發(fā)生率低于聯(lián)用［28］。且有報(bào)道［29］提示，Nivo 和Ipi 聯(lián)用治療相關(guān) irAEs 的頻率和嚴(yán)重程度高于單獨(dú)使用兩種藥物。而本研究結(jié)果顯示15 例發(fā)生納武利尤單抗相關(guān)肝臟毒性反應(yīng)病人中，3 級(jí)以上肝炎占46.7%（7/15），單用Nivo 者占53.3%（8/15），聯(lián)合應(yīng)用Nivo 和Ipi 者占46.7%（7/15），單藥發(fā)生率高于聯(lián)用?？紤]與本研究納入的病人中，聯(lián)用治療的人數(shù)相對(duì)較少，所以上報(bào)的ADR個(gè)案相對(duì)較少。

目前，納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的機(jī)制尚不明確?？筆D-1 單克隆抗體被認(rèn)為是通過(guò)阻斷PD-1 對(duì)致敏T 細(xì)胞的作用而發(fā)揮療效，而PD-L1 作用于靶細(xì)胞，靶細(xì)胞不僅包括免疫細(xì)胞，還包括非淋巴組織，如內(nèi)皮細(xì)胞、心臟、肺、胰腺、胎盤、腎臟和肝臟等［30-31］。非淋巴器官的表達(dá)被認(rèn)為可能提供調(diào)節(jié)反饋，逃脫了主要耐受機(jī)制的自反應(yīng)性T 細(xì)胞［32-33］。PD-1/PD-L1軸被抗PD-1抑制，這可能使致敏T細(xì)胞攻擊肝臟從而導(dǎo)致免疫相關(guān)性肝炎。

3.2 納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的臨床特點(diǎn)本研究結(jié)果顯示，15 例病人的性別比為男∶女＝6.5∶1.0，男性多于女性。另一項(xiàng)研究顯示［34］，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的免疫相關(guān)性肝炎，納入的16例病人中有9例（56%）為女性?？赡苁怯捎诓±龜?shù)較小造成的差異。從年齡結(jié)構(gòu)上看，31～60 歲是不良反應(yīng)發(fā)生的高發(fā)年齡段，其次是≥61 年齡段。18歲以下的報(bào)道有1 例，該病例為納武利尤單抗用于14歲男性肝癌行肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的治療，第一次注射一周后出現(xiàn)發(fā)燒、腹痛、黃疸、腹瀉、肝酶升高。經(jīng)高劑量類固醇脈沖治療后死亡。納武利尤單抗的使用說(shuō)明書指出，目前還沒(méi)有確立該藥在18歲以下病人中的安全性與有效性，故不推薦18歲以下病人使用，對(duì)于18歲以下病人的使用需慎重。

研究報(bào)道大部分irAEs屬于低等級(jí)，5.1%的病人通常表現(xiàn)出輕微的癥狀（即1級(jí)或2級(jí)），而高等級(jí)相對(duì)較少，只有1.9%的病人被劃分為3級(jí)或4級(jí)［20-27］。開(kāi)始治療后1～3個(gè)月（平均1.9個(gè)月），通常在2～6個(gè)周期后觀察到肝毒性的發(fā)生。在適當(dāng)?shù)闹委熛?，這些不良反應(yīng)大部分在中位值5.4周內(nèi)得到改善，只有0.9%的病人需要永久停止治療。本研究結(jié)果顯示，15 個(gè)對(duì)免疫相關(guān)性肝炎CTCAE 分級(jí)的案例中，1～2級(jí)肝炎發(fā)生率占比13.3%（2/15），3級(jí)及以上肝炎發(fā)生率占比46.7%（7/15）。ADR發(fā)生時(shí)間最短為用藥后1周，最長(zhǎng)為用藥后40周，其中在用藥0～90 d 內(nèi)ADR 發(fā)生率 53.3%（8/15），用藥≥90 d ADR 發(fā)生率33.3%（5/15），提示在應(yīng)用該藥的前幾個(gè)周期，臨床醫(yī)師與護(hù)士應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病人的肝功能，當(dāng)病人發(fā)生肝損時(shí)一般需要及時(shí)的支持治療和停藥以免癥狀進(jìn)一步惡化。由于納武利尤單抗致肝臟毒性反應(yīng)的潛伏期較分散，對(duì)長(zhǎng)療程用藥的病人也需要警惕肝臟毒性反應(yīng)，需要定期復(fù)查病人的肝功能。

《指南》指出與免疫治療相關(guān)的肝毒性通常表現(xiàn)為L(zhǎng)FTs升高，主要是AST、ALT、GGT升高，很少表現(xiàn)為總膽紅素的升高。3 級(jí)或3 級(jí)以上的重型肝炎有1%～2%的病人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞、腹痛和惡心等癥狀。而本研究結(jié)果顯示肝毒性表現(xiàn)僅肝酶升高40.0%，僅膽紅素升高6.7%，肝酶升高伴膽紅素升高33.3%，有2 例病人出現(xiàn)了腹痛、黃疸、發(fā)熱等癥狀，但CTCAE 分級(jí)不詳。此結(jié)果差異可能是由于無(wú)癥狀或輕微癥狀的肝酶升高未納入不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道中［13］。

在死亡的病人中有2例肝臟移植的惡性腫瘤病人［12］，在接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)了暴發(fā)性、最終致命的器官排斥反應(yīng)，因此建議對(duì)于實(shí)體器官移植的惡性腫瘤病人，即使不能完全避免使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑重新激活細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，它們可能在慢性HBV DNA 陽(yáng)性癌癥病人中發(fā)揮有益的作用，然而，過(guò)度免疫反應(yīng)是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題?？梢酝扑]HBV DNA 陽(yáng)性癌癥病人接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，但是需要確定開(kāi)始預(yù)防性抗病毒治療的HBV DNA水平的閾值和預(yù)防性治療的時(shí)間［13］。關(guān)于PD-1抑制劑在乙型和丙型肝炎病毒感染病人中的安全性和有效性的證據(jù)有限，這些病人傳統(tǒng)上被排除在臨床試驗(yàn)之外，因?yàn)槔碚撋洗嬖诿庖咧亟ㄑ装Y綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)7 例HBV/HCV 感染合并轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的病人的回顧性分析［15］顯示，在HBV/HCV感染背景下，PD-1抑制劑可以安全地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌病人。然而，應(yīng)當(dāng)建議活動(dòng)性病毒性肝炎病人在開(kāi)始免疫抑制治療前咨詢肝病專家，密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，并在有需要時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。

3.3 納武利尤單抗致免疫相關(guān)性肝炎的治療與轉(zhuǎn)歸對(duì)于PD-1所致的免疫相關(guān)性肝炎的不良反應(yīng)，《指南》針對(duì)不同情況給出了一些個(gè)性化的推薦。根據(jù)免疫相關(guān)性肝炎的分級(jí)，對(duì)于治療過(guò)程中需要用到的激素和免疫抑制劑，給出了有區(qū)別的治療建議。對(duì)于1級(jí)肝炎：密切監(jiān)測(cè)并繼續(xù)免疫治療；2級(jí)肝炎：暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。2～3 d 復(fù)查肝功能，如無(wú)改善，啟動(dòng)0.5～1.0 mg·kg-1·d-1潑尼松口服，或者靜脈注射相當(dāng)量其他激素，效果不佳可加量；如果肝功能恢復(fù)正常，則在2～4周內(nèi)逐漸減量至0.5 mg/kg，≥4周后恢復(fù)1 mg/kg。3級(jí)肝炎：永久停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，推薦給予1～2 mg·kg-1·d-1甲強(qiáng)龍，并在≥4 周后逐漸減量為1～2 mg·kg-1·d-1潑尼松口服。4級(jí)肝炎：永久停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。如果轉(zhuǎn)氨酶在類固醇治療3 天后沒(méi)有下降，則添加霉酚酸酯每 12 h 口服 500～1 000 mg，如果 7 d 后無(wú)改善，咨詢專家或改用其他免疫抑制劑。若病人合并甲肝、丙肝或巨細(xì)胞病毒感染，推薦他克莫司0.10～0.15 mg·kg-1·d-1，在嚴(yán)重肝毒性的情況下，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和益處，征得病人同意后使用英夫利昔單抗治療。

本研究15例免疫相關(guān)性肝炎病人中，治療方案整體與《指南》中推薦CTCAE 分級(jí)治療方案基本相符。經(jīng)停藥和（或）對(duì)癥治療后，4例（26.7%）痊愈或好轉(zhuǎn)，7例（46.7%）病人死亡，4例預(yù)后不詳。死亡的病人中，1例僅給予激素，1例僅給予免疫抑制劑，其余均給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。關(guān)于納武利尤單抗治療癌癥病人致免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的死亡率，ZHAO B 等［5］納入共計(jì) 6 173 名受試者的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告其死亡率為0.3%。而我們綜述的案例中明確為免疫相關(guān)性肝炎進(jìn)展后死亡的病人占比較高（7/15，46.7%），可能是由于臨床報(bào)道的案例中病人免疫相關(guān)性肝炎的程度更為嚴(yán)重。

由于本研究綜述的案例數(shù)較少，其較難作為發(fā)生率、死亡率等相關(guān)流行病學(xué)資料調(diào)查分析，但是個(gè)案報(bào)道對(duì)于反映真實(shí)世界研究情況有參考意義。

綜上所述，納武利尤單抗作為中國(guó)上市的首個(gè)PD-1抑制劑，在治療過(guò)程中可能導(dǎo)致病人發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，本文研究顯示3 級(jí)以上的免疫相關(guān)性肝炎雖經(jīng)藥物對(duì)癥治療后仍有較高的死亡率，因此及時(shí)鑒別早期潛在的免疫相關(guān)性肝炎對(duì)于病人的獲益尤為關(guān)鍵。