袁園，宋曉翔，封其華

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（Juvenile Idiopathic Arthritis，JIA）指的是在16歲之前發(fā)病，持續(xù)時間可達6周或6周以上，主要癥狀為單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)炎定義為關(guān)節(jié)腫脹/積液），或者存在下列體征中的兩項或兩項以上：①關(guān)節(jié)活動受限；②關(guān)節(jié)觸痛；③關(guān)節(jié)活動時疼痛；④關(guān)節(jié)表面皮溫增高）并除外其他疾病所致［1］。全身型JIA（Systemic onset JIA，SoJIA）病兒的年齡范圍比較寬泛，發(fā)病的病兒小到新生兒，大到青春期，尤其是0～5歲，為JIA的發(fā)病高峰年齡，該病的性別差異也不顯著，發(fā)病率大約10/10萬，約占全部JIA病兒的10%［2］。這一型病癥是十分危險的，它極易導(dǎo)致巨噬細胞活化綜合征(MAS)的出現(xiàn)，危及生命安全，最終導(dǎo)致死亡，需及時明確診斷和治療。

本研究對住院確診的66名全身型JIA病兒作研讀回顧，希望能夠盡可能地提高對此病的認識，從而采取最為有效積極的治療手段與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為2011 年4 月至2016 年12 月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診的66 例JIA 病兒，對其臨床病例資料進行回顧性研究。診斷標準依據(jù) 2004 年新修訂的 JIA 診斷標準［1］。SoJlA 并發(fā)MAS 的診斷基于 2005 年的診斷標準［3］。本研究獲得了病人近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法在住院期間，66例病兒均進行了詳細的病史詢問、全面的體格檢查，以及完善相關(guān)實驗室檢查：血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、肝腎功能、凝血常規(guī)、類風(fēng)濕因子（RF）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、免疫球蛋白及補體、血清鐵蛋白、自身抗體檢查、骨髓穿刺等，同時選擇性進行血培養(yǎng)、結(jié)核感染T細胞檢測（T-SPOT），除此之外還對部分病兒進行超聲檢查、關(guān)節(jié)攝片及關(guān)節(jié)MRI等一系列影像學(xué)檢查。之后對其病例資料展開一系列的研究與分析，從而將其各項檢查結(jié)果、發(fā)病的特征及日后的康復(fù)治療等進行歸納總結(jié)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法通過采取SPSS 22.0軟件分析包對其所得出的數(shù)據(jù)進行準確的計算與分析處理，計量資料以±s進行描述，計數(shù)數(shù)據(jù)資料選擇構(gòu)成比的方法進行描述。樣本率的比較采用χ2檢驗，當P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特點66 例 SoJIA 中，≤3 歲有 12 例，＞3～7 歲有 21 例，＞7 歲有 33 例，其中男 35 例，女31 例，男女比例約為1.0∶0.8。發(fā)病年齡范圍為1.00～13.75歲，發(fā)病年齡（6.89±2.94）歲

2.2 臨床表現(xiàn)所有病兒都會伴隨發(fā)熱癥狀，有的甚至可能會達到41 ℃，其病程均超過2 周，通常是以弛張熱以及稽留熱等狀況出現(xiàn)。有44例（66.7%）病兒出現(xiàn)皮疹，紅色斑丘疹較為多見，發(fā)生部位以顏面部及四肢為主。存在關(guān)節(jié)腫痛和（或）關(guān)節(jié)活動受限等關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的58 例（87.9%）病兒中，受累關(guān)節(jié)大多為膝、踝、手腕等大關(guān)節(jié)處以及指趾關(guān)節(jié)處。通過數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，累及膝關(guān)節(jié)的36 例，累及踝關(guān)節(jié)的有14 例，肘關(guān)節(jié)的有7 例，髖關(guān)節(jié)3 例，肩關(guān)節(jié)5 例，腕關(guān)節(jié)4 例，指趾關(guān)節(jié)6 例。而其中的4 名病兒由于出現(xiàn)了腸系膜淋巴結(jié)腫大，最終導(dǎo)致其出現(xiàn)嚴重的腹痛情況。僅有4 例出現(xiàn)胸或腹腔積液，且多無明顯臨床癥狀，多在完善相關(guān)檢查時發(fā)現(xiàn)。有8例（12.1%）病兒并發(fā)MAS，其中4例表現(xiàn)為持續(xù)高熱不退，1 例為黃疸、重癥肝炎，2 例突發(fā)驚厥、昏迷，1例表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑；全部病兒均表現(xiàn)出肝脾腫大23 例（34.8%）和（或）進行性淋巴結(jié)增大14例（21.2%）、血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)等。

2.3 實驗室檢查特點SoJIA病兒的實驗室檢查缺乏特異性，但部分常見的炎癥指標會有明顯的升高，具體見表1。

表1 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎病兒66例實驗室指標

2.4 骨髓細胞學(xué)檢查通過采用骨髓穿刺涂片的方式對參與治療的全部病兒進行檢測，其中感染骨髓象30 例，感染伴增生性貧血3 例，感染伴缺鐵改變3 例，有核細胞增生低下1 例；其中有6 例發(fā)現(xiàn)嗜血細胞，均為巨噬細胞活化綜合征（MAS）病兒。

2.5 影像學(xué)檢查特點所有存在關(guān)節(jié)炎或者關(guān)節(jié)痛的病兒共有58 例，其中的50 例病兒完善關(guān)節(jié)攝片檢查，檢查結(jié)果顯示8例有關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，4 例存在骨質(zhì)疏松表現(xiàn)，另38 例未見骨質(zhì)及關(guān)節(jié)異常；針對關(guān)節(jié)攝片檢查提示無明顯異常，但是關(guān)節(jié)疼痛癥狀較為明顯的22例病兒，又采取關(guān)節(jié)MRI的檢查方法，發(fā)現(xiàn)其中有15例病兒存在關(guān)節(jié)腔積液或者骨髓水腫的表現(xiàn)。

2.6 治療

2.6.1JIA 治療 58 例未并發(fā) MAS 的全身型 JIA 的治療方案如下：4例全身型JIA病兒采用足量非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療后，發(fā)熱及關(guān)節(jié)炎癥狀即得到有效控制；另54 例中，27 例采用NSAIDs+糖皮質(zhì)激素治療緩解率為77.8%（21例緩解，6例未緩解），27例采用NSAIDs+糖皮質(zhì)激素+甲氨喋呤治療緩解率為81.5%（22例緩解，5例未緩解），兩種初始治療方法的緩解率比較，χ2＝0.114，P＝0.735。

58例病兒在經(jīng)過一段時間治療后，體溫均逐漸恢復(fù)至正常，這部分病兒的發(fā)熱持續(xù)時間為1～28天，平均發(fā)熱時長為4.76 d；在后續(xù)治療中，有10 例病兒在激素減量過程中出現(xiàn)病情加重的情況，通過使用環(huán)孢素A治療1個月后，其中有7例病兒病情得到明顯減輕，另外3例沒有明顯好轉(zhuǎn)的病兒，癥狀得到臨床控制是通過換用另外的一種免疫抑制劑他克莫司治療的方案實現(xiàn)的；8 例治療后發(fā)生病情反復(fù)加重者予以重組人II型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白（TNF-α 抑制劑，劑量為每次0.4 mg/kg，皮下注射，一周兩次。）治療后5例效果較好，另3例效果不佳者，改用抗人白細胞介素6受體單克隆抗體-托珠單抗后效果明顯（劑量為體質(zhì)量＜30 kg，每次12 mg/kg，體質(zhì)量≥30 kg，每次8 mg/kg，每2周1次）。

2.6.2MAS治療 MAS的治療暫無統(tǒng)一的方案，大多采取聯(lián)合治療，具體見表2。該8 例病兒中，只1例表現(xiàn)為驚厥、昏迷的病兒因肝昏迷死亡，其余病兒均好轉(zhuǎn)。

3 討論

JIA 的病因及發(fā)病機制尚不清楚，也缺乏更統(tǒng)一的治療方案，治療的藥物也很多，如果不及時診斷治療或者不規(guī)范治療容易造成小兒致殘和失明。

3.1 SoJIA 的臨床特點通過對本組數(shù)據(jù)資料的研究，我們可以發(fā)現(xiàn)JIA病兒發(fā)病的男女比例為1.0∶0.8，其臨床表現(xiàn)中所有病兒都有發(fā)熱癥狀，絕大多數(shù)病兒有關(guān)節(jié)腫痛和皮疹，大約有1/3 的病兒伴有肝脾及淺表淋巴結(jié)腫大，其中只有小部分病人則出現(xiàn)了心包積液以及胸腔積液等情況，與國內(nèi)學(xué)者楊康康等［4］報道的類似，由此可見，JIA 病兒的臨床表現(xiàn)沒有特異性。

大部分的病兒在疾病活動期時，其檢查結(jié)果中的血WBC、CRP、ESR 均有顯著的升高，但通過相應(yīng)的治療后，上述指標全部都能夠恢復(fù)到正常值，盡管這一些檢查的指標其特異性不強，但仍然能夠當作輔助診斷的依據(jù)進行綜合的考量。RF呈現(xiàn)陽性的比率不高，在這組資料中只有2 例。所有病兒均需完善自身抗體檢測，共檢查出5 例陽性病兒，由此可見ANA 陽性的比率在全身型JIA 病兒也不高。

3.2 SoJIA 的治療目前治療SOJIA 的藥物主要包括非甾體抗炎藥、緩解病情抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等等藥物，目前所有的治療方法都來源于2013ACR 指南［5］。本研究中，大部分病兒在初始治療階段，已采取聯(lián)合用藥的治療方案：非甾體抗炎藥+激素的兩聯(lián)治療方案或者非甾體抗炎藥+激素+DMARDs（甲氨喋呤）的三聯(lián)治療方案，通過一段時間的治療基本能夠得到緩解，兩組病兒經(jīng)治療后，緩解率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，由此可見，大多數(shù)病兒經(jīng)過初始治療后，癥狀能夠得到有效的控制。但是在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有一部分病兒病情出現(xiàn)反復(fù)，特別是在藥物減量的過程中，針對這部分病兒，尤其GC減量后病情反復(fù)的病兒，本組資料中，加用了免疫抑制劑如環(huán)孢素A，效果不佳者換用其他免疫抑制劑。

對于部分難治性或糖皮質(zhì)激素依賴性病兒，則需要在早期就對其加以使用生物制劑進行治療，有外國學(xué)者的研究表明［6］，在JIA 的早期應(yīng)用生物制劑，可以逆轉(zhuǎn)其病理生理改變，預(yù)防慢性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，這些生物制劑有腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑、白細胞介素（IL）-6受體拮抗劑托珠單抗等。

外國學(xué)者Elizabeth A等［7］的研究表明，TNF-α在JIA病兒的血漿及關(guān)節(jié)滑液中均有增高，其作用機制是激活淋巴細胞，釋放炎性細胞因子（IL-1和IL-6），促進血管生成，調(diào)節(jié)黏附因子，發(fā)揮炎癥介導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)的作用；因而，使用TNF-α抑制劑治療JIA病兒是有效的。而國內(nèi)的丁艷等［8］的研究同樣表明，重組人Ⅱ型TNF受體-抗體Fc融合蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)藥物，對JIA的治療效果良好，安全性也較高。在本組資料中8 例病情反復(fù)者加用TNF-α 抑制劑治療后5例得到臨床緩解。從鄒麗霞等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，托珠單抗可以快速地控制全身炎癥反應(yīng)，改善疾病活動度，從而使糖皮質(zhì)激素順利減量及停藥；鄭雯潔等［10］的研究同樣表明，在傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托珠單抗，能夠提高JIA患兒的持續(xù)緩解率，本研究中，另3例改用托珠單抗治療后，病情得到了明顯改善。通過使用生物制劑，有效地解決了GC 使用過量產(chǎn)生的抗藥性問題，提高了緩解率，達到最大限度改善病情的效果。

表2 巨噬細胞活化綜合征病兒8例的治療和預(yù)后

3.3 MAS的特點及治療MAS最常見于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）及成人發(fā)病的Still 病。它是由于T 淋巴細胞和巨噬細胞的持續(xù)活化和擴張，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控和功能紊亂，使大量促炎細胞因子過度分泌［11］，可表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、血細胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常［12］。

鐵元素，人體必需的微量元素之一，鐵蛋白主要功能是貯存鐵并對鐵代謝進行調(diào)節(jié)，它主要存在于體內(nèi)各種組織中，在正常人群中，血清中鐵蛋白含量較低，近年來，血清鐵蛋白（SF）水平在JIA的診斷、活動和預(yù)后方面?zhèn)涫荜P(guān)注，我國學(xué)者周怡芳等［131］研究表明，活動期全身型JIA病兒的SF水平遠高于正常對照組和感染對照組，但在緩解期有非常顯著的下降；在MAS病兒中，SF水平則顯著升高；而戴永利等［14］研究表明同樣表明，SF升高的程度與病兒的病情輕重相關(guān)，因此，動態(tài)監(jiān)測病兒的SF 水平對判斷JIA病兒的病情輕重、預(yù)后、甚至治療都具有重要的指導(dǎo)意義。同時，動態(tài)監(jiān)測鐵蛋白得到了世界廣泛的認可，通過學(xué)習(xí)2016年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟確定的新的MAS診斷標準［15］，發(fā)現(xiàn)其在早期識別MAS中的意義更加重要。全身型JIA病兒SF升高的機理尚不清楚，目前還沒有準確的結(jié)論明確說明影響SF升高的因素和條件。可能是由于免疫反應(yīng)的發(fā)生，刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)的增殖，增加鐵的攝取，減少鐵的釋放，因而在SoJIA 活動期出現(xiàn)SF 增高。本研究中所有病兒SF水平存在不同程度升高，尤其是并發(fā)MAS的病兒，其鐵蛋白這一指標往往都是居高不下，疾病活動期最低也達到了5 000 ng/mL，而最高時甚至達到了27 400 ng/mL。

最近國外研究顯示，MAS 在SOJIA 病兒中的發(fā)生率約為10%～15%，而MAS的死亡率為8%，高達33%的MAS 病人需要入住重癥監(jiān)護病房［163］。從我國學(xué)者趙秀英［17］等研究可見，MAS的早期診斷和治療，能有效提高其生存率。本資料中，66例SOJIA病兒中有8例并發(fā)MAS，發(fā)生率為12.1%；對于MAS的治療，國外的參考治療方案［18］和我國相類似，大多使用大劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合T淋巴細胞免疫抑制劑（環(huán)孢素A）治療［19］，我院常用治療方案是在GC聯(lián)合環(huán)孢素A治療的基礎(chǔ)上，加用人丙種球蛋白治療。本研究中的8 例病兒，確診后立即給予大劑量甲潑尼龍、丙種球蛋白，口服或靜脈滴注環(huán)孢素A，部分病兒使用TNF-α 抑制劑等聯(lián)合治療后大多病兒緩解，只1例死于肝昏迷，病死率12.5%；因此，對于有MAS 傾向的病兒，必須加強監(jiān)測，積極有效的早期診斷，選擇合適的聯(lián)合治療方案對于改善預(yù)后，提升病兒生活質(zhì)量有著十分積極的作用與效果。