丁華平, 顧祁昕, 蔣程飛, 張樹偉, 袁 宇*

(1. 揚(yáng)州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州 225002; 2. 江蘇長青農(nóng)化股份有限公司, 江蘇 揚(yáng)州 225200)

白藜蘆醇, 即(4-羥苯基)-乙烯基-1, 3-苯二酚(3, 4′, 5-trihydroxy-trans-stilbene), 又名芪三酚[1], 是一種天然抗氧化劑[2-3], 可以降低血液黏稠度, 抑制血小板凝結(jié)和血管舒張,保持血液暢通,預(yù)防冠心病、缺血性心臟病,對(duì)腫瘤也具有一定抑制作用[4-5]．目前, 白藜蘆醇主要用于護(hù)膚品、保健品等領(lǐng)域[6-8]．白藜蘆醇的生產(chǎn)方法主要分為生物提取和化學(xué)合成[9]．但由于植物體內(nèi)白藜蘆醇含量少, 生物提取的技術(shù)難度較高, 所以化學(xué)合成法具有更高的生產(chǎn)實(shí)用性．已報(bào)道的白藜蘆醇的化學(xué)合成法主要有Wittig法、Perkin法和Heck法．Wittig法[10]主要是從3, 5-二羥基苯甲酸為起始原料制成相應(yīng)的Wittig鹽, 然后再和對(duì)應(yīng)醛的衍生物進(jìn)行縮合, 最終脫保護(hù)得到產(chǎn)物,但是該方法原子經(jīng)濟(jì)性不高,而且立體選擇性較差,存在順反式產(chǎn)物; Perkin法[11]是用3, 5-二羥基苯甲醛作為起始原料,然后跟酸酐進(jìn)行縮合, 再脫羧、去保護(hù)合成白藜蘆醇,所得均為反式產(chǎn)物, 但在Perkin法中脫羧步驟的反應(yīng)條件較為苛刻,反應(yīng)溫度高達(dá)260 ℃; Heck法[12]是利用3, 5-二乙酰氧基苯乙烯與對(duì)乙酰氧基碘苯發(fā)生Heck反應(yīng), 然后水解脫保護(hù)即可, 該法的反應(yīng)條件較為溫和, 但原料對(duì)乙酰氧基碘苯非常昂貴,不利于工業(yè)化生產(chǎn)．以上方法均由2個(gè)帶有酚羥基保護(hù)基的化合物經(jīng)縮合反應(yīng)再脫保護(hù)制得白藜蘆醇, 雖然工業(yè)處理并不復(fù)雜,但是最后脫保護(hù)步驟須脫去3個(gè)分子的保護(hù)基, 會(huì)產(chǎn)生超過原料質(zhì)量10倍以上的工業(yè)污水,污染環(huán)境的同時(shí)增加了生產(chǎn)成本．

本文擬在已有白藜蘆醇合成路線基礎(chǔ)上進(jìn)行方法改進(jìn), 減少酚羥基的保護(hù)以及脫保護(hù)產(chǎn)生的工業(yè)廢水,以對(duì)甲氧基肉桂醛為起始原料,在堿性條件下和丙酮發(fā)生羥醛縮合反應(yīng), 然后脫去甲基,上芐基保護(hù)基, 再環(huán)合、水解、脫羧、脫氫和脫保護(hù)得到白藜蘆醇．該方法可大大減小生產(chǎn)上的安全風(fēng)險(xiǎn)和“三廢”的生成,有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)．

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

6460LCMS型液質(zhì)聯(lián)用儀(安捷倫科技有限公司, 德國)、400 MHz DD2型核磁共振儀(安捷倫科技有限公司, 德國)、低溫冷卻液循環(huán)泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司, 中國)、鼓風(fēng)式干燥箱(上海歐邁科學(xué)儀器有限公司,中國)．對(duì)甲氧基肉桂醛(薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、丙二酸二乙酯(薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、鈀的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈀碳(國藥集團(tuán))、乙烯(南京特種氣有限公司)、其他溶劑均為國藥試劑,分析純．

1.2 白藜蘆醇的合成

為減少酚羥基的保護(hù),減少脫保護(hù)過程中工業(yè)廢水的產(chǎn)生, 本文設(shè)計(jì)如圖1所示的合成路線: 以對(duì)甲氧基肉桂醛為起始原料,在堿性條件下和丙酮發(fā)生羥醛縮合反應(yīng),然后脫去甲基,上芐基保護(hù)基,再環(huán)合、水解、脫羧、脫氫和脫保護(hù)得到白藜蘆醇．該路線最大的特點(diǎn)在于通過自身反應(yīng)構(gòu)建白藜蘆醇的其中2個(gè)酚羥基,符合原子經(jīng)濟(jì)性合成路線的要求．在合成路線中使用芐基作為唯一的保護(hù)基團(tuán),最后通過鈀碳催化使氧化脫氫反應(yīng)構(gòu)建芳環(huán)與氫氣還原脫除芐基在一鍋法條件下同時(shí)完成．構(gòu)建芳環(huán)時(shí)氧化脫除的氫氣可作為脫除芐基的原料,無須在體系中設(shè)置放氫裝置,也無須加入氫氣,大大減小了生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)和“三廢”的產(chǎn)生．

1.2.1 6-(4-甲氧基苯基)-3, 5-己二烯-2-酮(化合物2)的合成

將1.62 g(0.01 mol)對(duì)甲氧基肉桂醛、15 mL丙酮、20%氫氧化鈉溶液5 mL置于50 mL單口燒瓶中, 充分溶解, 升溫至40 ℃, 攪拌反應(yīng)2 h, 當(dāng)薄層層析法(TLC)(展開劑為V(乙酸乙酯(EA))∶V(石油醚(PE))=1∶4)檢測(cè)到原料完全消失時(shí)停止反應(yīng)．溫度降至室溫后, 緩慢加入15 mL水, 逐漸有黃色固體析出, 震蕩至固體完全析出, 抽濾并水洗3～4次, 濾餅真空干燥12 h, 得到化合物2, 收率為96%．1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.41(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.24 (d,J=3.1 Hz, 1H), 6.93～6.85 (m, 3H), 6.80～6.69 (m, 1H), 6.21 (d,J=15.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

1.2.2 6-(4-羥基苯基)-3, 5-己二烯-2-酮(化合物3)的合成

將2.02 g(0.01 mol)化合物2, 2.3 g吡啶鹽酸鹽, 6 mL乙酸酐, 置于裝有冷凝管的25 mL三口燒瓶中, 氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)2 h．TLC(展開劑為V(EA)∶V(PE)=1∶1)結(jié)果顯示原料基本消失, 停止反應(yīng)．待溫度降至室溫后, 向體系中加入10 mL質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液, 加熱攪拌反應(yīng)20 min, 并用二氯甲烷洗滌5～6次, 除去雜質(zhì)．最后在水相中加入稀鹽酸, 調(diào)至弱酸性, 即有大量黃色固體析出, 抽濾出的濾餅真空干燥12 h, 得到化合物3, 收率68%．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.83 (s, 1H), 7.42～7.29 (m, 3H), 7.00 (d,J=15.5 Hz, 1H), 6.89 (d,J=10.6 Hz, 1H), 6.77～6.72 (m, 2H), 6.13 (d,J=15.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H).

1.2.3 6-(4-苯基芐氧基)-3, 5-己二烯-2-酮(化合物4)的合成

將1.88 g(0.01 mol)化合物3、2.04 g溴化芐和2.07 g碳酸鉀置于50 mL的單口圓底燒瓶, 加入24 mL四氫呋喃溶液, 升溫至70 ℃, 加熱回流3 h, TLC(展開劑為V(EA)∶V(PE)=1∶1)結(jié)果顯示原料完全消失時(shí), 停止反應(yīng)．待溫度降至室溫, 向體系中加入20 mL水淬滅反應(yīng), 接著用100 mL乙酸乙酯萃取5～6次, 向油相中加入無水硫酸鈉固體靜置干燥6 h, 過濾后減壓蒸餾得到黃色固體, 即化合物4, 收率93%．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.51 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.46～7.27 (m, 6H), 7.08～6.93 (m, 4H), 6.16 (d,J=15.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).

1.2.4 2-(4-芐氧基苯乙烯基)-4, 6-二氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(化合物5)的合成

將0.299 g(0.013 mol)鈉塊、6 mL無水乙醇置于50 mL的三口燒瓶中, 充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆? 回流, 待氣體不再放出, 加入1.76 g(0.011 mol)丙二酸二乙酯, 室溫下攪拌15 min, 待反應(yīng)體系變成白色乳狀液體, 最后加入用6 mL無水乙醇溶液溶解的2.78 g(0.01 mol)化合物4, 80 ℃下回流3 h, TLC(展開劑為V(乙酸)∶V(EA)=1∶30)結(jié)果顯示原料完全消失, 停止反應(yīng)．待溫度降至室溫, 減壓蒸餾,得到的固體用體積比為1∶ 3的乙酸乙酯/石油醚混合液洗滌3～4次后真空干燥8 h,得到化合物5, 收率92%．1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.47～7.15 (m, 7H), 6.95～6.84 (m, 2H), 6.43 (d,J=15.8 Hz, 1H), 6.23 (d,J=15.8 Hz, 1H), 5.86 (dd,J=15.8, 6.6 Hz, 1H), 5.06 (d,J=56.8 Hz, 2H), 4.32～4.08 (m, 2H), 3.87 (dd,J=8.4, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (d,J=12.0 Hz,1 H), 2.82～2.32 (m, 3H), 1.26 (t, 3H).

1.2.5 2-(4-芐氧基苯乙烯基)-4, 6-二氧代環(huán)己烷羧酸(化合物6)的合成

將3.92 g(0.01 mol)化合物5、0.44 g氫氧化鈉固體置于50 mL圓底燒瓶中, 加入水(17 mL)和甲醇(4 mL)的混合溶劑, 攪拌均勻, 100 ℃下回流反應(yīng)3 h, TLC(展開劑為V(乙酸)∶V(EA)=1∶30)跟蹤反應(yīng), 直至原料完全消失, 停止反應(yīng)．待溫度降至室溫, 減壓蒸餾除去多余溶劑, 收集固體產(chǎn)品, 即化合物6, 收率約95%．1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.49～7.13 (m, 7H), 6.98～6.82 (m, 2H), 6.43 (d,J=15.8 Hz, 1H), 6.23 (d,J=15.8 Hz, 1H), 5.06 (d,J=16.8 Hz, 2H), 4.42～3.91 (m, 2H), 3.59 (d,J=11.1 Hz, 1H), 2.80～2.38 (m, 3H).

1.2.6 5-(4-芐基氧基苯乙烯基)環(huán)己-1, 3-二酮(化合物7)的合成

將3.64 g(0.01 mol)化合物6置于50 mL三口燒瓶中, 加入18 mL水, 緩慢升溫至60 ℃, 充分?jǐn)嚢枋乖贤耆芙? 向體系中緩慢滴加3 mL濃度為12 mol·L-1的濃鹽酸, 升溫至100 ℃, TLC(展開劑為V(甲醇)∶V(EA)=1∶20)跟蹤反應(yīng), 直至原料完全消失, 停止反應(yīng)．待溫度降至室溫, 體系有淡黃色固體析出, 抽濾, 得到淡黃色固體．石油醚洗滌2～3次, 除去表面的油狀物, 再用V(EA)∶V(PE)=1∶3混合溶劑重結(jié)晶除去雜質(zhì), 真空干燥, 得到化合物7, 收率91%．用HPLC歸一化法檢測(cè)產(chǎn)物, 純度達(dá)97.5%以上．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.49～7.20 (m, 7H), 6.93 (d,J=8.7 Hz, 2H), 6.36 (d,J=16.0 Hz, 1H), 6.11 (dd,J=16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.84 (dd,J=9.3, 6.4 Hz, 1H), 2.23 (dd,J=45.7, 10.7 Hz, 4H).

1.2.7 白藜蘆醇(化合物8)的合成

將3.2 g(0.01 mol)化合物7、4.24 g鈀碳(鈀含量為0.212 g, 0.002 mol)和17 mL乙腈置于100 mL內(nèi)膽高壓反應(yīng)釜, 通入氮?dú)馀懦w系中多余的空氣, 保持反應(yīng)釜內(nèi)的壓力約0.3 MPa, 反應(yīng)溫度80 ℃, 攪拌24 h．反應(yīng)結(jié)束后, 抽濾回收鈀碳,減壓蒸餾除去溶劑, 得到白色固體即為目標(biāo)產(chǎn)物8, 產(chǎn)品收率82%．1H NMR (400 MHz, 丙酮-d6)δ: 8.30 (d,J=107.0 Hz, 3H), 7.44～7.36 (m, 2H), 7.02 (dd,J=12.4, 7.6 Hz, 1H), 6.94～6.78 (m, 3H), 6.53 (d,J=2.1 Hz, 2H), 6.26 (t,J=2.2 Hz, 1H).

2 結(jié)果與討論

該路線的關(guān)鍵是最后通過鈀碳催化使氧化脫氫反應(yīng)構(gòu)建芳環(huán)與氫氣還原脫除芐基在一鍋法條件下同時(shí)完成, 鈀碳在這一過程中起到2種作用: 反應(yīng)物在鈀碳的作用下脫去1分子氫氣,然后鈀碳上所吸附的氫分子再進(jìn)攻芐基,脫去保護(hù)基．由于該反應(yīng)在反應(yīng)過程中存在遞進(jìn)關(guān)系,所以鈀碳的用量尤為重要．在本文實(shí)驗(yàn)條件下, 鈀碳用量對(duì)反應(yīng)收率的影響見表1．如表1所示,當(dāng)鈀碳的物質(zhì)的量是化合物7的0.05倍時(shí), 產(chǎn)品收率僅18%, 這是因?yàn)檫^少的鈀碳只能催化其進(jìn)行脫氫還原反應(yīng), 脫保護(hù)反應(yīng)不完全, 產(chǎn)物中存在大量芐基保護(hù)的副產(chǎn)物;當(dāng)提高鈀碳的物質(zhì)的量至化合物7的0.2倍時(shí), 反應(yīng)效果較好,產(chǎn)品收率達(dá)82%; 繼續(xù)增加鈀碳的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒有明顯影響,因此控制化合物7和鈀碳的物質(zhì)的量比為1∶0.2．

在這一步中,體系的壓強(qiáng)也會(huì)影響收率,當(dāng)控制化合物7與催化劑的物質(zhì)的量比為1∶0.2, 乙腈為反應(yīng)溶劑,反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí),考察壓強(qiáng)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表2．由表2中可知,體系壓強(qiáng)對(duì)反應(yīng)收率影響較大．當(dāng)壓強(qiáng)為0.3 MPa時(shí),收率可達(dá)82%,這是因?yàn)槊摫Ｗo(hù)反應(yīng)類似于加氫反應(yīng),需要較高的壓強(qiáng),否則反應(yīng)平衡會(huì)朝著反方向進(jìn)行;但是當(dāng)壓強(qiáng)繼續(xù)增加至0.5 MPa時(shí),壓強(qiáng)的增大阻礙了脫氫反應(yīng)的進(jìn)行,致使收率減低: 因此反應(yīng)適合的壓強(qiáng)為0.3 MPa．

針對(duì)化合物7溶解度較差的問題, 本文對(duì)溶劑的用量進(jìn)行了考察. 在壓強(qiáng)為0.3 MPa,溫度為80 ℃, 化合物7的物質(zhì)的量為0.01 mol的實(shí)驗(yàn)條件下, 不同用量的溶劑對(duì)應(yīng)的收率見表3．實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明溶劑乙腈的用量對(duì)反應(yīng)收率有較大影響,由于原料在溶劑中的溶解度較差,適當(dāng)增加溶劑的用量,可明顯提高收率,當(dāng)溶劑體積為17 mL時(shí), 反應(yīng)收率可達(dá)82%．

表1 鈀碳用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

表2 氮?dú)鈮毫?duì)反應(yīng)收率的影響

表3 溶劑的用量對(duì)收率的影響

3 結(jié)論

本合成路線主要是選用對(duì)甲氧基肉桂醛為起始原料,然后選用芐基作保護(hù)基合成白藜蘆醇, 經(jīng)過羥醛縮合反應(yīng)、去保護(hù)基、上保護(hù)基、環(huán)合、水解、脫羧、脫氫和脫保護(hù)制得白藜蘆醇．總反應(yīng)收率達(dá)40%．本文方法條件比較溫和、操作便捷、對(duì)環(huán)境友好、每步反應(yīng)收率都較高,相較于傳統(tǒng)路線,有較高的工業(yè)生產(chǎn)潛力．