陳蓉 盧慧宇 沈亞卉

[摘要] 目的 研究噻托溴銨聯(lián)合福多司坦治療支氣管擴(kuò)張癥急性加重的療效及其對炎癥因子的影響。 方法 方便選擇在2018年10月—2019年9月在該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診為支氣管擴(kuò)張癥急性加重的患者。將患者隨機(jī)分配為兩組，觀察組40例，對照組42例，對照組實(shí)施常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的同時加用噻托溴銨粉吸入劑+福多司坦片口服治療。治療后對比兩組患者臨床癥狀評分及炎癥因子水平，炎癥因子包括血清超敏C反應(yīng)蛋白及白介素-6水平。? 結(jié)果 觀察組和對照組治療后（2.05±1.33）分、（2.74±1.54）分對比治療前（6.32±1.69）分、（5.89±1.75）分臨床癥狀評分均有下降，血清超敏C反應(yīng)蛋白（22.03±8.57）mg/L、（30.11±9.45）mg/L較治療前（95.33±31.21）mg/L、（91.64±27.21）mg/L明顯下降，白介素-6水平（5.03±1.08）pg/mL、（6.92±1.34）pg/mL較治療前（35.27±8.03）pg/mL、（37.42±9.19）pg/mL明顯下降;觀察組經(jīng)治療后臨床癥狀評分（2.05±1.33）分下降更優(yōu)于對照組（2.74±1.54）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.424，P<0.05），且觀察組炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白（22.03±8.57）mg/L及白介素-6（5.03±1.08）pg/mL水平下降更優(yōu)于對照組分別為（30.11±9.45）mg/L，（6.92±1.34）pg/mL，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=18.539，P<0.01;t=7.718，P<0.05）。結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合福多司坦治療支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作患者，改善患者癥狀效果更優(yōu)，并能更有效降低炎癥因子水平，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 支氣管擴(kuò)張癥，噻托溴銨，福多司坦，超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）08（b）-0081-04

Study the Efficacy of Tiotropium Bromide Combined with Fudosteine in the Treatment of Acute Exacerbation of Bronchiectasis and its Effect onInflammatory Factors

CHEN Rong， LU Hui-yu， SHEN Ya-hui

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Taizhou People's Hospital， Taizhou， Jiangsu Province， 225300 China

[Abstract] Objective To study the effect of tiotropium bromide combined with fudosteine on acute exacerbation of bronchiectasis and its effect on inflammatory factors. Methods Convenient selection patients diagnosed with acute exacerbation of bronchiectasis in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of our hospital from October 2018 to September 2019. The patients were randomLy divided into two groups， 40 cases in the observation group and 42 cases in the control group. The control group was given routine treatment. The observation group was given oral treatment with tiotropium bromide powder inhalation + fudosteine tablets in addition to conventional treatment. After treatment， the clinical symptom scores and inflammatory factor levels of the two groups of patients were compared. The inflammatory factors included serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels. Results The observation group and the control group after treatment （2.05±1.33） points， （2.74±1.54）points? compared with before treatment （6.32±1.69）points，（5.89±1.75）points， the clinical symptom scores decreased， and the serum high-sensitivity C-reactive protein （22.03±8.57）mg/L，（30.11± 9.45）mg/Lwas significantly lower than before treatment （95.33±31.21）mg/L， （91.64±27.21）mg/L， and interleukin-6 levels （5.03±1.08）pg/mL， （6.92±1.34）pg/mL were higher than before treatment （35.27±8.03）pg/mL， （37.42±9.19）pg/mLdecreased significantly; the clinical symptom score （2.05±1.33） points? of the observation group after treatment was better than the control group （2.74±1.54）points， the difference was statistically significant （t=2.424， P<0.05）， and the observation group of the inflammatory factor hypersensitivity C-reactive protein （22.03±8.57）mg/L and interleukin-6 （5.03±1.08）pg/mL decreased more than the control group （30.11±9.45）mg/L， （6.92±1.34）pg/mL， respectively there was a statistical difference between the two （t=18.539， P<0.01; t=7.718， P<0.05）. Conclusion Tiotropium bromide combined with fudosteine is more effective in improving the symptoms of patients with bronchiectasis， and can effectively reduce the level of inflammatory factors and improve the prognosis.

[Key words] Bronchiectasis; Tiotropium; Fudosteine; Hypersensitive C-reactive protein; Interleukin-6

支氣管擴(kuò)張癥指由于感染、免疫等多種原因影響，導(dǎo)致氣管管壁肌肉、彈性支撐組織受到破壞，最終發(fā)展成為以支氣管病理性擴(kuò)張為特征的一種慢性氣道炎癥疾病[1]。該疾病臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳膿痰以及咯血等癥狀，最終導(dǎo)致肺臟功能的嚴(yán)重受損。由于呼吸道的長期慢性炎癥反應(yīng)，患者可出現(xiàn)不完全可逆性的氣流受限和氣道敏感性增高，表現(xiàn)為氣急、氣喘和缺氧紫紺等癥狀，導(dǎo)致病情逐年的加重，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。支氣管擴(kuò)張癥的治療主要關(guān)注點(diǎn)在急性加重期控制感染、止咳化痰、止血等，但對慢性氣道炎癥及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后臨床并沒有足夠的重視，只是單純以抗感染為主的治療方案只能控制支氣管擴(kuò)張癥的急性炎癥。長效M1、M3抗膽堿能受體藥物噻托溴銨通過擴(kuò)張氣道、改善通氣可以減輕慢性氣道炎癥患者的氣急、氣喘癥狀，長期應(yīng)用可增加其運(yùn)動耐量，從而改善患者的生活質(zhì)量[2]。福多司坦是一種L-半胱氨酸衍生物，一種新型的祛痰藥，具有改善痰液的黏滯度的作用，可用于慢性氣道炎癥氣道黏液高分泌為特點(diǎn)疾病的治療[3]。該研究通過觀察2018年10月—2019年9月期間82例支氣管擴(kuò)張癥急性加重患者，研究噻托溴銨聯(lián)合福多司坦治療支氣管擴(kuò)張癥急性加重的療效及其對炎癥因子等的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該研究方案經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)后，該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診為支氣管擴(kuò)張癥急性加重期的患者。經(jīng)患者同意，并簽署知情同意書。共入組82例患者，按照抽簽法隨機(jī)單盲分為兩組，觀察組和對照組，觀察組40例，對照組42例，兩組年齡、性別、病程時間、臨床癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：既往已明確診斷為支氣管擴(kuò)張癥，年齡≥18歲，該次發(fā)病考慮急性加重期的臨床表現(xiàn)如下：①發(fā)熱（體溫≥38.5℃）;②咳嗽加重;③痰量變多;④喘息加重;⑤呼吸困難加重;⑥疲勞、昏睡、納差或活動耐力下降;⑦肺部體征改變;⑧出現(xiàn)與病情變化一致的新發(fā)肺部影像學(xué)改變;⑨肺功能下降。上述表現(xiàn)≥4種即可作出診斷。入選患者均需簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲;妊娠及哺乳期婦女;對噻托溴銨、福多司坦及其中任意輔料存在過敏者;合并大咯血、支氣管哮喘、肺部惡性腫瘤、間質(zhì)性肺病、氣胸、大量胸腔積液、肺部真菌感染、肺切除術(shù)后;有嚴(yán)重心臟、肝腎、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病;閉角性青光眼患者;前列腺肥大癥狀未控制患者;幽門梗阻患者;依從性差，預(yù)計不能配合完成治療方案者。

1.2? 治療方法

兩組患者入院后均給予抗感染、氧療、祛痰、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及營養(yǎng)支持、對癥治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑（18 μg/粒，國藥準(zhǔn)字H20060454）吸入治療，1次/d，1粒/次+福多司坦片（0.2 g/片，國藥準(zhǔn)字H20090216）口服治療，3次/d，2片/次。

1.3? 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前先對兩組的一般情況、臨床癥狀、炎癥因子進(jìn)行評估。分別在治療開始時、治療2周后監(jiān)測患者咳嗽、咳痰、氣促癥狀改善的情況（臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)見表1），炎癥因子包括血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及白介素-6（IL-6）水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清hs-CRP、IL-6。

1.4? 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，其中計數(shù)資料用頻數(shù)表示，進(jìn)行χ2檢驗，計量資料（x±s）進(jìn)行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

兩組患者性別、年齡及病程時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

治療前臨床癥狀評分、血清hs-CRP及IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療2周后，兩組患者的臨床癥狀均有改善，復(fù)查血清hs-CRP及IL-6水平較前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中觀察組臨床癥狀評分，hs-CRP及IL-6下降水平較對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3? 討論

氣道黏液高分泌是支氣管擴(kuò)張癥的基本病理生理改變及臨床特點(diǎn)。支氣管擴(kuò)張癥患者多表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)的定植、感染及氣道粘膜黏液高分泌狀態(tài)，纖毛的清除能力下降，排痰能力也隨之下降，同時黏液黏稠度明顯增加，導(dǎo)致黏液長期滯留于氣道中，細(xì)菌大量增殖，氣道分泌物從黏液性轉(zhuǎn)變?yōu)榛撔?，臨床出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳膿痰等癥狀[4]。對慢性氣道炎癥性疾病患者進(jìn)行祛痰治療有助于避免反復(fù)感染，應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑有利于氣道分泌物的清除及排出，延緩支氣管擴(kuò)張的病程進(jìn)展及肺功能進(jìn)一步下降。祛痰及長期支氣管舒張劑已成為診治慢性呼吸道炎性疾病，特別是支氣管擴(kuò)張癥的不可或缺的治療手段之一[5]。

噻托溴銨是一種新型長效的選擇性M1及M3受體拮抗劑，其作用不僅用于擴(kuò)張氣道，同時在控制氣道炎癥以及氣道重塑方面也起到了一定的作用。大量臨床試驗表明，長期使用噻托溴銨能明顯改善患者肺功能、減輕活動后出現(xiàn)的胸悶、氣喘等癥狀，明顯提高運(yùn)動耐量、改善生活質(zhì)量。2019年的GOLD指南中再次強(qiáng)調(diào)了長效支氣管擴(kuò)張劑的效果，表明長效的支氣管擴(kuò)張劑對氣道慢性炎癥及肺功能改善有明確效果。而支氣管擴(kuò)張癥患者同樣存在慢性氣道炎癥，存在可逆性氣流受阻，目前有研究表示噻托溴銨在這些患者中規(guī)律使用，可以明顯改善患者臨床癥狀、BODE指數(shù)，并能夠改善肺功能[6-11]。

同時，2019年GOLD指南指出，在部分人群中，規(guī)律使用祛痰劑可以降低COPD患者急性發(fā)作的風(fēng)險[12]。有臨床研究表明，相較于其他常用的化痰藥如氨溴索、溴己新等，福多司坦還可以顯著抑制Wistar大鼠氣道上皮杯狀細(xì)胞的化生。福多司坦能顯著降低痰黏度，改善纖毛清除功能并能抑制呼吸道上皮杯狀細(xì)胞的過度增殖，從而有效抑制黏液過度分泌。另外，它還有抗炎、抗氧化的作用[13-14]。

分析該次研究結(jié)果，觀察組治療后，臨床癥狀評分（2.05±1.33）分、hs-CRP（22.03±8.57）mg/L、IL-6（5.03±1.08）pg/mL顯著優(yōu)于治療前，同時也優(yōu)于對照組。也就說明福多司坦聯(lián)合噻托溴銨治療支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作患者，臨床癥狀評分及炎性因子較治療前均明顯改善，并且觀察組較對照組改善更優(yōu)。提示福多司坦聯(lián)合噻托溴銨治療支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作療效確切。目前國內(nèi)尚無關(guān)于福多司坦聯(lián)合噻托溴銨治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床數(shù)據(jù)。國內(nèi)郭偉洪等[15]研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可顯著改善支氣管擴(kuò)張并呼吸衰竭患者的呼吸困難癥狀，吳曉暉等[2]認(rèn)為，噻托溴銨治療支氣管擴(kuò)張癥能改善患者的肺通氣功能，減輕咳嗽、咳痰、氣促、喘息癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)。聞立新等[8]在《福多司坦對比氨溴索祛痰效果的Meta分析》一文中指出，福多司坦組在綜合療效、痰液性狀、咳痰容易度和咳嗽頻度的控制等方面優(yōu)于氨溴索組，在呼吸系統(tǒng)氣道黏液高分泌疾病中療效確切。相關(guān)研究[16]與該文觀察組治療后臨床癥狀評分改善更優(yōu)的結(jié)論是一致的。

綜上所述，噻托溴銨吸入聯(lián)合福多司坦口服治療支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作患者，前者擴(kuò)張支氣管，后者對炎癥產(chǎn)生的分泌物有很強(qiáng)的抑制和溶解效果并有抗炎抗氧化作用，二者聯(lián)合可以顯著改善患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。因此，福多司坦聯(lián)合噻托溴銨治療支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作患者，相較于傳統(tǒng)單純抗感染治療，既能更有效改善患者癥狀，又能更顯著減輕體內(nèi)炎癥因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。由于該研究中涉及的樣本量較小，臨床隨訪時間較短，治療遠(yuǎn)期預(yù)后仍需大規(guī)模多中心長期的臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-05-19）