合肥市第二人民醫(yī)院藥學部，安徽合肥230011

丹參川芎嗪注射液是丹參提取液與鹽酸川芎嗪單體組成的復方注射液，主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪，具有抗血小板聚集、擴張冠狀動脈、加速紅細胞流速、改善微循環(huán)、抗心肌缺血等作用，用于治療閉塞性腦血管疾病及其他缺血性心血管疾病。2019 年國家下發(fā)《關于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄的通知》[1]，丹參川芎嗪注射液為此重點監(jiān)控目錄藥品；同時丹參川芎嗪注射液在醫(yī)院住院患者中使用比例高，長期排在藥品銷售的前列，故似應監(jiān)控關注。本研究對住院患者丹參川芎嗪注射液的臨床應用藥物相關問題 （drug-related problems，DRPs）進行調查，以規(guī)范其臨床應用。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用合肥市第二人民醫(yī)院臨床藥學管理系統（四川美康）抽取2018 年出院患者中使用丹參川芎嗪注射液的相關病例400 份，剔除住院時間≤3 天的病例，共收集到312 份病例。

1.2 方法

參照DRPs 的西班牙Granada-Ⅱ分類法[2]，結合丹參川芎嗪注射液藥品說明書和臨床應用專家共識[3]，制定丹參川芎嗪注射液藥物臨床應用相關問題分類標準（見表1）和臨床用藥評價標準（見表2），并得到相關專業(yè)臨床專家的認可。以此分類標準將住院患者臨床應用丹參川芎嗪注射液而發(fā)生的DRPs 分為6 種類型，對其用藥必要性、有效性及安全性進行分析和評價，并將其評價結果輸入Excel軟件，進行統計分析。

表1 丹參川芎嗪注射液臨床應用藥物相關問題6 種分類標準（Granada-Ⅱ分類法）

2 結果

2.1 病例的人口統計學特征和DRPs 發(fā)生情況

在312 例使用丹參川芎嗪注射液中，男性176例（占56.4%），女性136 例（占43.6%）；年齡在16～97 歲，平均（62.8±15.9）歲，其中≤20 歲2 例（占0.6%），21～40 歲26 例 （占8.4%），41～60 歲101 例（占32.4%），61～80 歲142 例（占45.5%），＞80 歲41例（占13.1%）?；颊叻植荚?4 個不同的臨床科室。213 例（占68.3%）發(fā)生了DRPs，累計發(fā)生269 次DRPs，人均發(fā)生0.86 次。在應用丹參川芎嗪注射液發(fā)生DRPs 的臨床科室中，骨科和心血管內科位居第一和第二位。

表2 丹參川芎嗪注射液臨床用藥評價標準

2.2 丹參川芎嗪注射液臨床應用DRPs 分類情況

丹參川芎嗪注射液臨床應用的DRPs 主要存在DRP2、DRP4、DRP5 及DRP6，其中用藥必要性DRP2發(fā)生藥次最多，共135 次（占50.2%）；其次為用藥安全性問題為DRP5 和DRP6，分別發(fā)生為54 次（占20.1%）和39 次（占14.5%）；用藥有效性問題DRP4 發(fā)生41 次（占15.2%）。丹參川芎嗪注射液DRPs 發(fā)生次數最多的科室為骨科（139 次，占51.7%）。見表3。

2.3 丹參川芎嗪注射液每類DRPs 的具體問題統計

臨床應用丹參川芎嗪注射液DRPs 發(fā)生藥次最多為DRP2（135 次，占50.2%），表現為沒有用藥適應癥。其次是DRP5（54 次，占20.1%），表現為有禁忌癥用藥；聯用兩種或兩種以上抗血小板藥物，有出血風險；存在有配伍禁忌的藥物（泮托拉唑）接瓶輸注無沖管。再次為DRP4（41 次，占15.2%），表現為用藥療程短 （小于等于3 天）。最后為DRP6（39次，占14.5%），表現為丹參川芎嗪注射液應用療程超過2 周和重復用藥，如丹參川芎嗪與銀杏葉提取物注射液、血栓通注射液等聯用。見表4。

表3 臨床科室應用丹參川芎嗪注射液DRPs 分類情況統計

表4 臨床應用丹參川芎嗪注射液DRPs 相關問題統計

3 討論

DRPs 主要是指與藥物治療相關或可能相關的不理想事件[4]。目前DRPs 分類方法有多種，常用的有Strand 分類法（美國）、PCNE 和Westerlund 分類法 （歐洲）、DOCUMENT 分類法 （澳大利亞）和Granada-Ⅱ分類法（西班牙）等[5]。其中Granada-Ⅱ分類法簡潔明了，能方便快捷發(fā)現DRPs，獲得國內外學者認可并應用于相關藥物的應用評價[6]。本研究發(fā)現丹參川芎嗪注射液在臨床使用中確實存在用藥必要性、有效性和安全性的問題。

3.1 丹參川芎嗪注射液用藥必要性問題

丹參川芎嗪注射液最突出的是用藥必要性問題，主要表現在DRP2，即使用不必要的藥物，無用藥適應癥，共發(fā)生135 藥次。丹參川芎嗪注射液作為重點監(jiān)控藥物，以輔助治療為主，通常不會因為缺少該藥治療而產生嚴重后果，所以不表現為DRP1，即疾病未得到所需的藥物治療。丹參川芎嗪注射液說明書提示用于腦供血不全，腦血栓形成，腦梗塞及冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風、血栓閉塞性脈管炎等。本調研中丹參川芎嗪注射液超適應癥用藥主要表現為：骨科用于骨折、骨折圍手術期、外傷引起的肌腱、血管、神經、關節(jié)、韌帶等組織損傷；內分泌科用于糖尿病或糖尿病伴血管、周圍神經損害等；心血管內科、老年醫(yī)學科用于高血壓；高壓氧綜合科用于一氧化碳中毒和一氧化碳中毒遲發(fā)性腦?。缓粑鼉瓤朴糜诼宰枞苑渭膊〉取Ｓ形墨I報道，丹參川芎嗪注射液可用于骨、神經、血管等組織修復，預防深靜脈血栓等[7,8]；可用于糖尿病或糖尿病伴周圍神經病變、周圍血管病變等[9,10]；可用于高血壓[11]；可用于一氧化碳中毒及遲發(fā)性腦病[12，13]；可用于慢性阻塞性肺疾病和肺炎[14]等。丹參川芎嗪注射液是中藥有效成分鹽酸川芎嗪和丹參素組成的化學藥物，其具有兩種中藥成分相加的藥理作用，但說明書未標注中醫(yī)功能主治和適用證型，所以臨床醫(yī)師依據中醫(yī)理論或者相關文獻報道選用，屬超適應癥用藥。針對這種情況。2019 年國家藥監(jiān)局發(fā)布關于修訂丹參川芎嗪注射液說明書的公告[15]，要求添加嚴格按藥品說明書規(guī)定的適應癥使用，禁止超適應癥用藥。

3.2 丹參川芎嗪注射液的用藥有效性問題

用藥有效性問題，主要表現為DRP4，屬藥物定量的無效，發(fā)生41 次，歸納為用藥療程短，多在1～3天。用藥療程短，藥物尚未在患者體內達到穩(wěn)定有效的血藥濃度，因此不能確保藥物的療效。DRP3 為錯誤的使用藥物，本調研未發(fā)現DRP3。

3.3 丹參川芎嗪注射液的用藥安全性問題

本調研發(fā)現，丹參川芎嗪注射液的用藥安全性問題也較為突出。其中DRP5 和DRP6 分別為54 藥次和39 藥次，DRP5 主要以有禁忌癥用藥（23 藥次，占8.6%）、有配伍禁忌接瓶輸注未沖管（16 藥次，占5.9%） 和與兩種或兩種以上的抗血小板藥物聯用（13 藥次，占4.8%）為多見；其中發(fā)生藥物不良反應1 例。丹參川芎嗪注射液應用專家共識指出，有快速性心律失常者禁用。本調研發(fā)現有應用禁忌，主要發(fā)生于心血管內科，多為存在快速心律失常的患者，如竇性心動過速、短發(fā)陣發(fā)性室性/房性心動過速、房顫等。出現這種情況，可能是丹參川芎嗪注射液說明書禁忌癥中未列出心律失?；颊呓?；而有文獻報道[16]，丹參川芎嗪可用于冠心病合并心律失常；對于這種情況尚有待研究。有配伍禁忌接瓶輸注未沖管，主要是丹參川芎嗪注射液與泮托拉唑存在配伍禁忌，兩者在接瓶輸注時未沖管。有文獻報道，共用輸液管直接續(xù)瓶，部分液體在輸液管中混合，可能增加出現不良反應的風險[17]，故一般宜沖管。丹參川芎嗪注射液說明書修訂中要求添加，本品應單獨使用，不得與其他藥品混合配伍使用。如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題。本調研中有1 例發(fā)生藥品不良反應，患者存在超適應癥用藥，不良反應為注射部位疼痛、皮膚發(fā)紅疑過敏反應。有文獻報道[18]丹參川芎嗪注射液含多種蛋白質、鞣質、色素等大分子致敏物質，入血后易刺激血管引起注射部位出現瘙癢、皮疹等過敏反應。DRP6 發(fā)生39 次，其中重復用藥（22 次，占8.2%），超療程應用（17 次，占6.3%）。對于重復用藥，表現為同時應用兩種具有活血化瘀、改善微循環(huán)的藥物，如與銀杏葉提取物注射液、注射用血栓通等聯用?！吨兴幾⑸鋭弥笇г瓌t》指出，聯用應遵循功效互補或增效減毒的作用，對于功能相同或基本相同的藥物不宜疊加使用?！兜⒋ㄜ亨鹤⑸湟号R床應用專家共識》指出其療程不超過14 d。有文獻報道[19]，丹參川芎嗪注射液不良反應發(fā)生率與藥物使用時間有關。因此，臨床醫(yī)師應嚴格遵循藥品說明書和《丹參川芎嗪臨床應用專家共識》用藥。

4 結語

本調研表明，在丹參川芎嗪注射液臨床應用中存在較多DRPs，以用藥必要性和安全性問題多見。臨床藥師將發(fā)現的丹參川芎嗪注射液臨床應用的DRPs 上報至醫(yī)務管理部門；與醫(yī)務管理人員深入相關臨床科室，與醫(yī)護人員及時溝通，進行問題反饋，開展合理用藥培訓；并利用合理用藥軟件進行實時監(jiān)測，以提高該品用藥的必要性、安全性及有效性。