田啟航 李杰

摘要 細(xì)胞焦亡是一種能產(chǎn)生炎性反應(yīng)并引發(fā)細(xì)胞膜破裂、溶解的新型死亡方式。該死亡方式依賴于半胱氨酸蛋白酶家族1的啟動(dòng)，以致炎性反應(yīng)小體在病原體的反應(yīng)下聚集，從而發(fā)生焦性細(xì)胞死亡。焦亡的細(xì)胞在形態(tài)學(xué)、生物學(xué)、基因?qū)W特征上與傳統(tǒng)的細(xì)胞死亡方式均有明顯的不同。細(xì)胞焦亡已被發(fā)現(xiàn)參與多種人類疾病進(jìn)程，而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色也引起高度關(guān)注。因此，細(xì)胞焦亡發(fā)生機(jī)制及傳導(dǎo)通路的研究，將為腫瘤的防治提供重要的治療策略。本文基于細(xì)胞焦亡的生物學(xué)特征和信號(hào)傳導(dǎo)通路，以及焦亡與傳統(tǒng)細(xì)胞死亡方式的區(qū)別，結(jié)合中醫(yī)藥在腫瘤中應(yīng)用特點(diǎn)，為探索中醫(yī)藥治療腫瘤的新策略提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞焦亡;細(xì)胞凋亡;中醫(yī)藥;腫瘤炎性微環(huán)境;機(jī)制;炎性反應(yīng);細(xì)胞打孔蛋白D

Abstract Pyroptosis is a new type of cells death，which leads to inflammation reaction and triggers cell membrane rupture and dissolution.This pattern of cells death depends on the launching of Caspase-1，which causes the inflammasome to aggregate in response to pathogens，leading to pyroptosis.In morphology，biology and gene，the cells with pyroptosis are different from the death method of traditional cells.Pyroptosis has been found to be involved in many disease processes in buman beings，and its role in the occurence and development of tumor is of great concern.Therefore，the study on the pathogenesis and conduction pathway of pyroptosis will provide an important therapeutic strategy for the prevention and treatment of tumors.In this paper，based on the biological characteristics and signal transduction pathways of pyroptosis，as well as the differences between the pyroptosis and the traditional cells apoptosis，combined with the application characteristics of traditional Chinese medicine in tumors，a theoretical basis for exploring new strategies for traditional Chinese medicine treatment of tumors is provided.

Keywords Pyroptosis; Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Inflammatory tumor microenvironment; Mechanism; Inflammatory reaction; GSDMD

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.030

目前研究較為成熟的細(xì)胞死亡方式有自噬、壞死與凋亡3種。其中凋亡與自噬屬于程序性死亡。程序性死亡是指由細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)而有序的死亡方式，其對機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)正常功能的發(fā)生和發(fā)展起到至關(guān)重要的作用[1]。是機(jī)體免疫自穩(wěn)的重要部分，能肅清對機(jī)體無用或有害的細(xì)胞。近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的促炎性反應(yīng)、由Gasdermin介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡方式——細(xì)胞焦亡。其特征在于孔道的形成，質(zhì)膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物和促炎性反應(yīng)遞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)和細(xì)胞死亡[2]。2000年Brennan等[3]首次在鼠傷寒沙門氏菌感染的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡，并伴有Caspase-1的表達(dá)增高。

細(xì)胞焦亡可以由多種內(nèi)源及外源性危險(xiǎn)因素所觸發(fā)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可分為Caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡途徑和Caspase-4/5/11依賴的細(xì)胞焦亡途徑[4-5]。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病、感染性疾病、及腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展中。并有研究表明中藥在干預(yù)細(xì)胞焦亡通路上有一定優(yōu)勢。本文就細(xì)胞焦亡發(fā)生的分子機(jī)制及其與腫瘤疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征及分子機(jī)制

1.1 形態(tài)學(xué)特征 細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征是在質(zhì)膜細(xì)胞中形成孔洞，細(xì)胞腫脹和膜破裂，造成大量胞質(zhì)內(nèi)容物的滲漏[6]。當(dāng)發(fā)生細(xì)胞焦亡時(shí)，質(zhì)膜會(huì)出現(xiàn)破裂形成1.1～2.4 nm的小孔[7]，破壞細(xì)胞質(zhì)離子梯度，細(xì)胞發(fā)生滲透性腫脹，胞內(nèi)物質(zhì)（如炎性反應(yīng)因子、乳酸脫氫酶等）流出，因此能夠穿透破損細(xì)胞膜的細(xì)胞染料（如溴化乙錠）可以嵌入細(xì)胞和DNA，使其染色陽性[8-9]。焦亡細(xì)胞由一種未知的核苷酸內(nèi)切酶介導(dǎo)而降解染色體DNA，其細(xì)胞膜破裂以及染色質(zhì)DNA降解均依賴于Caspase-1的激活[7]。

1.2 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

1.2.1 Caspase家族是細(xì)胞焦亡中重要的上游蛋白 ?Caspase家族成員是一組存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中的半胱氨酸蛋白酶，可以利用半胱氨酸（Cys）側(cè)鏈切割含有天冬氨酸（Asp）的多肽底物，選擇性地對多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的蛋白質(zhì)進(jìn)行高效切割。Caspase調(diào)節(jié)多種生物過程，如程序性細(xì)胞死亡，炎性反應(yīng)，細(xì)胞分化、增殖和運(yùn)動(dòng)，以及我們所研究的細(xì)胞焦亡。

1.2.2 GSDMD是細(xì)胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白 ?人GSDM蛋白是一類具有Gasdermin結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（又稱DFNA5）及DFNB59共6個(gè)家族成員，之間具有45%的序列同源性[10]。GSDMA及GSDMB位于人第17號(hào)染色體，主要表達(dá)于胃腸道細(xì)胞，與哮喘及炎性反應(yīng)性腸病等免疫性疾病有關(guān)。GSDMC及GSDMD位于人第8號(hào)染色體，其中GSDMC主要表達(dá)于胃、食管及脾臟，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān);GSDMD主要介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，參與炎性反應(yīng)，可能是一種抑癌基因[11]。GSDME在皮膚和胃腸道上皮細(xì)胞中以組織高度分化的特異性方式表達(dá)。相關(guān)報(bào)道[12]稱GSDME在胃、結(jié)腸和乳腺癌中扮演著假定的抑癌基因的角色。

GSDMD目前是GSDM蛋白家族中研究最多、機(jī)制研最完整的一種細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白，具有與疾病相關(guān)的特征，被鑒定為炎性Caspase的共有底物和焦亡的基本遞質(zhì)。主要通過依賴Caspase-1的經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑，以及依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡。Lorenzo Sborgi等[13]通過體內(nèi)外試驗(yàn)，描述GSDMD在活體肝細(xì)胞和體外的功能。在體內(nèi)，GSDMD是形成質(zhì)膜孔的關(guān)鍵，Caspase-1裂解GSDMD的N-末端片段能迅速定位到巨噬細(xì)胞的膜部分。在體外，Caspase-1裂解重組的GSDMD的N-末端片段，與脂質(zhì)體緊密結(jié)合，形成大的滲透性孔隙。故GSDMD是細(xì)胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白。

1.2.3 炎性反應(yīng)小體是細(xì)胞焦亡的起始觸發(fā)點(diǎn) 炎性反應(yīng)小體是細(xì)胞內(nèi)的一種大型多蛋白復(fù)合物，由細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣接頭蛋白和Caspase-1前體3部分組成。識(shí)別受體包括NOD樣受體家族（NLRs）的NLRP1、NLRP3、IPAF及HIN200家族的細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器黑色素瘤缺乏因子2[14-15]，作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的感受器，能夠識(shí)別不同病原體的分子模式，包括外源性病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。再通過接頭分子——凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing CARD，ASC），激活效應(yīng)分子，如Caspase-1，促進(jìn)炎性反應(yīng)因子（如IL-1β）成熟，參與細(xì)胞炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)固有免疫。NLRP3作為炎性體，在焦亡過程中的主要作用是活化Caspase-1前體，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)自動(dòng)加工形成異源二聚體，并進(jìn)一步形成具有活性的四聚體Caspase-1[16]。

NLRP3炎性反應(yīng)小體是目前研究最多、具有廣泛激活劑的炎性反應(yīng)小體，可被細(xì)菌（如金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌）、真菌（如白色念珠菌、煙曲霉菌）、病毒（如流感病毒、丙肝、腦心肌炎病毒）、寄生蟲（如曼氏血吸蟲、屋塵螨）等病原微生物活化[17]。NLRP3復(fù)合物主要在炎性反應(yīng)刺激觸發(fā)后的免疫細(xì)胞尤其是抗原提呈細(xì)胞（APCs）和炎性反應(yīng)細(xì)胞中表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、脾臟中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞[18]。NLRP3包含配體感應(yīng)和自身調(diào)節(jié)的富含亮氨酸重復(fù)序列（LRRs結(jié)構(gòu)域）;介導(dǎo)NLR寡聚化的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NACHT）;以及調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)的N端PYD結(jié)構(gòu)域[19]。NLRP3的PYD結(jié)構(gòu)域能與ASC的PYD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過ASC的接頭作用招募并激活Caspase-1[20]。機(jī)體受到外來刺激時(shí)，NLRP3與ASC結(jié)合，并募集Caspase-1前體組裝NLRP3炎性反應(yīng)小體，同時(shí)活化Caspase-1，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡。

1.2.4 信號(hào)傳導(dǎo)途徑 如上文所述，細(xì)胞焦亡途徑分為經(jīng)典的Caspase-1依賴的和Caspase-4/5/11依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。2種途徑的細(xì)胞形態(tài)學(xué)類似，Caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡途徑主要通過模式識(shí)別受體（Pattern Recognition Receptors，PRRs）、Caspase-1前體和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）組合成的炎性復(fù)合物，激活Caspase-1前體，活化炎性因子（IL-1β、IL-18）。被激活的Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白，將具有誘導(dǎo)焦亡活性的GSDMD-N端從GSDMD-C端釋放出來，解除自身結(jié)構(gòu)抑制，最終導(dǎo)致了細(xì)胞腫脹破裂、炎性因子釋放等生物學(xué)效應(yīng)。Caspase-4/5/11依賴的非經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑是由細(xì)菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）直接結(jié)合Caspase-4/5/11的CARD結(jié)構(gòu)域并激活Caspase4/5/11，活化的Caspase-4/5/11一方面通過切割泛連接蛋白1通道（Pannexin-1）導(dǎo)致ATP釋放，激活對ATP敏感的P2X7膜通道，破壞細(xì)胞膜完整性，使細(xì)胞內(nèi)K+外流[21]，激活NLRP3促成IL-1β的釋放及Caspase-1的活化。另一方面活化的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11可直接切割GSDMD，暴露其N端結(jié)構(gòu)功能域，使細(xì)胞膜形成微孔，膜通透性發(fā)生改變，細(xì)胞腫脹、破裂，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[22]。

2 細(xì)胞焦亡與傳統(tǒng)死亡方式的區(qū)別

細(xì)胞凋亡是基于Caspase-3/6/7介導(dǎo)的、由基因調(diào)控的、自主程序性死亡方式。從形態(tài)學(xué)方面分析，其細(xì)胞膜保持了完整性，細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞器皺縮、胞質(zhì)分葉狀突起并形成凋亡小體，細(xì)胞并不溶解。從基因?qū)W方面分析，DNA發(fā)生片段化，降解為180～200 bp及其整數(shù)倍的片段[23-25]。壞死是一種被動(dòng)過程，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完全溶解、破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外，會(huì)引起炎性反應(yīng)。其DNA隨機(jī)降解，且降解不夠徹底。

細(xì)胞焦亡則是基于這2種死亡方式，其焦亡細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)類似于細(xì)胞壞死，發(fā)生細(xì)胞膜的破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放到胞膜外引起局部的炎性反應(yīng)。不同于壞死，其細(xì)胞核DNA片段化。而與凋亡相比，它的發(fā)生依賴于Caspase-1的激活，而在細(xì)胞凋亡中起重要作用的Caspase-3并不參與其中。細(xì)胞焦亡的細(xì)胞發(fā)生腫脹變形，內(nèi)容物外溢，細(xì)胞發(fā)生溶解產(chǎn)生炎性反應(yīng)，這些是凋亡不具備的。

細(xì)胞自噬是由于營養(yǎng)缺乏或激素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的一種自主的、程序性的細(xì)胞死亡方式。其膜結(jié)構(gòu)保持完整，胞內(nèi)會(huì)產(chǎn)生空泡。當(dāng)病原體入侵時(shí)，細(xì)胞膜包裹形成自噬小體，最終被溶酶體消化。自噬的細(xì)胞不溶解，沒有炎性反應(yīng)因子的釋放，故不會(huì)產(chǎn)生炎性反應(yīng)。有研究表明[26]，NLR也可以誘導(dǎo)自噬，自噬反過來又可以抑制焦亡。作為一種超炎性反應(yīng)的細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞焦亡可被認(rèn)為是固有免疫系統(tǒng)對病原體的一種攻擊性反應(yīng);而非炎性的細(xì)胞自噬通過其獨(dú)特的方式抑制微生物感染，發(fā)揮保護(hù)宿主細(xì)胞的作用。

3 細(xì)胞焦亡是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機(jī)制

細(xì)胞焦亡初次被發(fā)現(xiàn)于細(xì)菌感染的吞噬細(xì)胞中，揭示其與感染性疾病的密切關(guān)系[3]。隨著研究的深入，目前焦亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病及腫瘤性疾病中的作用備受關(guān)注[27-29]。劉建銘等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)，焦亡參與了缺血性再灌注急性腎損傷、糖尿病腎病、腎纖維化、晶體相關(guān)性腎病等多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

近年來，細(xì)胞焦亡在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中的關(guān)注度不斷提高，或已成為促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機(jī)制[30-31]。焦亡中的重要蛋白Caspase-1一方面通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡或激活機(jī)體的獲得性免疫而抑制腫瘤生長;另一方面其活化后，所介導(dǎo)的IL-1β前體裂解形成具有活性的IL-1β，招募其他免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)趨化因子IL-18、炎性反應(yīng)因子IL-6、黏附分子等的合成，最終放大炎性反應(yīng)，為形成腫瘤炎性微環(huán)境創(chuàng)造條件[32]。腫瘤炎性微環(huán)境[33]是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。大部分的腫瘤形成過程中經(jīng)歷了由可控性炎性反應(yīng)到非可控性炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)化過程，最終將腫瘤周圍環(huán)境塑造成適合其生長的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫逃逸。

目前焦亡發(fā)生過程中重要因子，如Caspase-1、GSDMD、NLRP3、ASC、IL-1β、IL-18等，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Stefan K等[34]發(fā)現(xiàn)，Caspase-1和IL-1受體敲除的BALB/C小鼠皮膚癌發(fā)生率降低，而ASC在不同組織中產(chǎn)生不同影響。其在浸潤細(xì)胞中的促炎作用有利于腫瘤的發(fā)展，而它仍可通過激活P53，限制能夠產(chǎn)生有害刺激的角化細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長。Wang WJ等[35]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GSDMD通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，下調(diào)自身表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。最新研究表明，腫瘤性疾病化療過程中，腫瘤細(xì)胞的死亡可能伴有Caspase-3的裂解，活化GSDME（DFNA5），誘發(fā)腫瘤細(xì)胞焦亡，使大量炎性成分釋放到胞外，促進(jìn)了腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，并闡述了化療藥物對正常組織的不良反應(yīng)[36]。

4 干預(yù)細(xì)胞焦亡及相關(guān)通路是中醫(yī)藥重塑免疫微環(huán)境的新策略

在腫瘤免疫微環(huán)境中，細(xì)胞可以利用微環(huán)境中多種因素逃逸NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視，如血小板、腺苷酸、細(xì)胞因子、吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）等，進(jìn)而形成腫瘤并發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)腫瘤逃逸NK細(xì)胞免疫監(jiān)視的這些因素，有可能成為今后提高NK細(xì)胞免疫治療療效的候選靶點(diǎn)之一[37]。而自然殺傷T細(xì)胞（Natural killer T cells，NKT細(xì)胞）是一群同時(shí)具有NK細(xì)胞和T細(xì)胞免疫學(xué)特點(diǎn)的天然存在的細(xì)胞，可以介導(dǎo)固有免疫和適應(yīng)性免疫。NKT細(xì)胞可以釋放TNF-α促進(jìn)NLRP3啟動(dòng)，從而正調(diào)控NLRP3炎性反應(yīng)小體活化，介導(dǎo)NK細(xì)胞焦亡，伴隨炎性反應(yīng)的產(chǎn)生。西醫(yī)的靶向治療具有針對性，且對正常細(xì)胞的不良反應(yīng)不可忽視，而中醫(yī)藥通過整體辨證論治，治療局部的同時(shí)，更兼顧全身。中藥單體在細(xì)胞焦亡研究中也日益增多。Yi Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過增強(qiáng)PKA信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞NLRP3炎性反應(yīng)小體的激活，降低細(xì)胞焦亡，保護(hù)小鼠免受細(xì)菌感染，突出了其在NLRP3相關(guān)炎性反應(yīng)疾病治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。Tianming Qiu等[39]發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢詼p輕三氧化二砷（As2O3）誘導(dǎo)的自噬、CTSB表達(dá)和NLRP3炎性反應(yīng)小體的激活，并減少LDH的釋放、細(xì)胞焦亡和炎性反應(yīng)。為非酒精性脂肪性肝炎提供新治療思路。Xiang Li等[40]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯治療后，由于抑制NF-κB信號(hào)通路激活，體內(nèi)和體外TNF-α和IL-6的水平降低。同時(shí)，穿心蓮內(nèi)酯能降低IL-1β和LDH水平，抑制引起的募集核苷酸結(jié)合的NLRP3炎性反應(yīng)小體，以此減少小膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡，從而改善繼發(fā)性腦缺血性腦損傷。中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤細(xì)胞焦亡、控制炎性反應(yīng)或已成為新的研究熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，“熱毒壅滯、正虛邪戀”是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要病機(jī)。血得熱則行，遇熱妄行而凝，熱邪積滯而久留于體內(nèi)，津液遇火則停聚為痰。熱邪、瘀血與痰蘊(yùn)結(jié)而形成熱毒。熱毒阻滯于經(jīng)絡(luò)、臟腑則形成腫瘤[41]。正虛是各種致病因素導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的前提條件，正虛更易受邪侵襲[42]。清熱解毒扶正為腫瘤治療的根本大法，臨床中辨證選藥可獲得很好療效。近年來，諸多研究表明[43-45]，清熱解毒藥在抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、分化及逆轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平，調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路及傳導(dǎo)，抑制血管生成有不可忽視的作用。常見抗腫瘤的清熱解毒藥有白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、蒲公英、苦參、敗醬草、鴉膽子、穿心蓮、白頭翁、黃芩、黃連、黃柏、青蒿等。鴉膽子的有效成分已提煉做成鴉膽子油膠囊，作為抗腫瘤藥，用于肺癌，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療[46]。上文提及的穿心蓮內(nèi)酯及黃芩苷抑制細(xì)胞焦亡通路，我們或可以提出清熱解毒藥物通過抑制NLRP3炎性反應(yīng)小體的激活，減少炎性反應(yīng)，降低NK細(xì)胞焦亡，使得NK細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，控制感染。

5 結(jié)論與展望

中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤重點(diǎn)應(yīng)在預(yù)防腫瘤發(fā)生和防治腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移上。改善腫瘤炎性微環(huán)境、控制炎性反應(yīng)、誘導(dǎo)自身免疫為切入點(diǎn)。細(xì)胞焦亡作為新的死亡方式逐漸步入研究者視線，其釋放的大量炎性物質(zhì)，及參與的多種蛋白，成為可能的治療靶點(diǎn)。中醫(yī)藥對癌毒的治療，與放化療相比，對機(jī)體有更少的損害及不良反應(yīng)。目前已有的中藥單體成分對細(xì)胞焦亡通路的介導(dǎo)有一定的療效。因此，清熱解毒藥誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，改善腫瘤炎性微環(huán)境，在防治腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移中是一項(xiàng)新思路。

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（2019-03-07收稿 責(zé)任編輯：王明）