孫夢娟　吳丹　蔣華北

摘要 光聲成像是生物醫(yī)學應用領域中的一種新興的功能型成像方式，其基于光聲效應發(fā)展而來。光聲成像技術(shù)可以對生物組織中的結(jié)構(gòu)，功能和分子異常進行無創(chuàng)檢測，可對微觀和宏觀世界的多尺度信息進行檢測。該技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為神經(jīng)科學領域最新的研究方法之一。中醫(yī)診斷疾病主要是通過四診合參的方法直接根據(jù)宏觀病癥信息，以中醫(yī)藥理論為指導，結(jié)合長期的臨床實踐和豐富的臨床經(jīng)驗，以了解病理機制和制定治療方案。但是，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論缺乏現(xiàn)代意義上物質(zhì)化證據(jù)的支持，使其研究和發(fā)展受到一定的制約，并阻礙中醫(yī)藥國際化的進程。光聲成像技術(shù)能從微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)及其功能變化提供診斷信息，為中醫(yī)藥辨證施治提供體內(nèi)外變化的依據(jù)。有利于推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化、標準化的研究進程。

關(guān)鍵詞 光聲成像;乳腺;皮膚;腦功能;針刺;中藥;標準化;綜述

Abstract Photoacoustic imaging is an emerging functional imaging method in the field of biomedical applications，which is developed based on the photoacoustic effect.Photoacoustic imaging technique can non-invasively detect the structural，functional and molecular anomalies in biological tissues，and can detect multi-scale information in the micro and macro worlds.This technique has developed into one of the latest research methods in the field of neuroscience.The diagnosis of diseases in traditional Chinese medicine （TCM） is mainly based on the macro symptom information directly through the method of 4 diagnostic combinations，guided by the TCM theory，and combined with long-term clinical practice and rich clinical experience，so as to understand the pathological mechanism and develop treatment plans.However，TCM theory lacks the support of the evidence of materialization in the modern sense，which restricts its research and development and hinders TCM internationalization.Photoacoustic imaging technique can provide diagnostic information from microscopic morphological structure and functional changes，and provide the basis of internal and external changes for TCM dialectical treatment.It is conducive to promoting the research process of modernization，internationalization and standardization of TCM.

Keywords Photoacoustic imaging; Mammary gland; Skin; Brain function; Acupuncture; Traditional Chinese medicine; Standardization; Summary

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.003

中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)文化的重要組成部分，在我國健康服務發(fā)展歷程中有著深遠的影響。近年來，隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)支持力度的不斷增加，中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展呈現(xiàn)突飛猛進的態(tài)勢，其應用領域也更加廣闊。但是，目前我國的中醫(yī)藥臨床研究存在諸多問題。首先，研究方法選擇有時不恰當。如何建立既符合中醫(yī)藥自身特點，又能被國際學界所認可的研究方法體系成為當務之急。其次，研究實施與質(zhì)量控制不到位。目前臨床研究質(zhì)量監(jiān)管制度與體系尚不健全，影響研究結(jié)果的真實性和可靠性，需要更加完善的質(zhì)控體系作為保障，以促進中醫(yī)藥臨床試驗管理良性發(fā)展。第三，成果轉(zhuǎn)化應用不足。臨床研究的目的是更好地指導臨床決策，但是，當前臨床研究的質(zhì)量問題使很多成果難以直接轉(zhuǎn)化應用。

中醫(yī)藥要想走向世界，得到世界的認可，中醫(yī)藥的標準化是必不可少的。近年來中醫(yī)藥標準化有關(guān)研究不斷深入推進，在針刺、艾灸、推拿、中藥等機制方面取得了一系列重要成果，引起了國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。這在一定程度上得益于生物醫(yī)學成像技術(shù)在中醫(yī)藥研究中的廣泛應用，其不僅很好地滿足了中醫(yī)藥研究中普遍存在的客觀化、可視化、標準化需要，同時功能型成像影像技術(shù)為中醫(yī)藥標準化研究構(gòu)建了新的平臺，極大地推動與深化了中醫(yī)藥標準化的有關(guān)研究。在眾多生物醫(yī)學影像技術(shù)中，光聲成像是近十幾年來快速發(fā)展的一種功能型影像技術(shù)，其結(jié)合光學成像對比度高以及聲學成像穿透力強的特點，在獲得高分辨率組織結(jié)構(gòu)影像的同時，定量分析組織一系列生理參數(shù)（含氧血紅蛋白濃度、脫氧血紅蛋白濃度、氧飽和度、血流速度、氧代謝率等）變化，從而實現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的多尺度成像[1-6]。研究表明，光聲成像技術(shù)在眾多生物醫(yī)學領域具有重要的應用價值[1-6]。作為新興的生物醫(yī)學成像模式，光聲成像技術(shù)憑借優(yōu)質(zhì)的成像能力、多樣的成像方式以及良好的生物安全性，受到廣泛關(guān)注。目前光聲成像在醫(yī)學領域的應用層面十分廣闊，包括用于腫瘤（比如：乳腺癌、黑色素瘤等）和多種疾?。ū热纾浩つw病、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腦中風、癲癇等）的檢測中。在中醫(yī)藥的應用目前主要集中在針灸、經(jīng)絡和腧穴、中藥方面的研究。本文將系統(tǒng)論述光聲與中醫(yī)藥領域應用的現(xiàn)有基礎及潛在應用，以期為中醫(yī)藥的標準化提供一個新思路。

1 光聲成像技術(shù)概述

1.1 光聲成像原理簡介

光聲成像（Photoacoustic Imaging，PAI或者Optoacoustic Tomography，OAT）是一種新興的功能性生物醫(yī)學影像技術(shù)，結(jié)合了光學成像的高對比度以及超聲成像的高穿透深度等優(yōu)點，基于生物組織內(nèi)部的光學吸收差異，對生物組織中的結(jié)構(gòu)，功能和分子信息進行無創(chuàng)檢測，提供高時空分辨率（空間分辨率高達5～500 μm;時間分辨率高達0.02～2 s）、高靈敏度的生物組織圖像[1-6]。光聲成像是基于光聲效應發(fā)展而來的，最早于1880年由貝爾發(fā)現(xiàn)光聲效應，貝爾發(fā)現(xiàn)用周期性調(diào)制的太陽光照射一個光學吸收體時，該物質(zhì)吸收光會產(chǎn)生信號。伴隨著高靈敏寬帶超聲換能器的產(chǎn)生以及微弱信號檢測技術(shù)的誕生，光聲光譜和顯微技術(shù)逐漸被應用于氣體和固體研究中[7]。PAI技術(shù)直到19世紀90年代才首次被用于非生物檢測，并很快被用于生物醫(yī)學成像研究。近十幾年來，PAI在生物醫(yī)學應用領域的研究取得了長足進展，已成為目前生物醫(yī)學影像的研究熱點之一[1-6]。光聲成像基本過程，見圖1：利用短脈沖激光照射到被測生物組織，生物組織吸收激光能量后進而轉(zhuǎn)化為熱能，引起瞬態(tài)溫度變化，生物組織進一步由于熱致膨脹導致局部壓力變化產(chǎn)生超聲波，利用超聲探頭在生物組織周圍多個位置接收超聲波信號，最后借助圖像重建算法直接生成吸收體形狀和二維或三維分布光聲圖像[1，7]。生物組織的每種物質(zhì)，都具有特定的光學吸收系數(shù)[1]。人體組織的光聲成像基于組織內(nèi)源造影劑光學吸收的聲學檢測，例如含氧血紅蛋白（HbO2）、脫氧血紅蛋白（Hb）、總血紅蛋白（HbT）、氧飽和度（sO2）、血流速度（BF）以及氧代謝率（MRO2）等[2]。目前，根據(jù)應用領域和可實現(xiàn)的空間分辨率，光聲成像技術(shù)可分為3類：光聲層析成像技術(shù)（Photoacoustic Tomography，PAT）、光聲顯微成像技術(shù)（Photoacoustic Microscopy，PAM）及光聲內(nèi)窺成像技術(shù)（Photoacoustic Endoscopy，PAE）[4]。

1.2 光聲成像技術(shù)的主要應用

1.2.1 腦成像

PAI技術(shù)在腦成像的領域應用范圍非常廣泛，可用于研究腦氧合、腦代謝、腦功能連接、腦疾病（癲癇，出血性腦卒中，腦創(chuàng)傷、腦灌注不足，腦腫瘤等）檢測，以及其分子影像技術(shù)和多模態(tài)成像技術(shù)等。PAI可以同時提供腦血管解剖學形態(tài)和血流動力學功能指標的高分辨率圖像[8-16]。

1.2.2 乳腺成像及其術(shù)中成像

PAI技術(shù)在乳腺篩查、診斷、分期和監(jiān)測治療干預中發(fā)揮著重要作用，該技術(shù)可以覆蓋大部分乳房甚至是整個乳房，臨床檢查時減少患者的不適感。與傳統(tǒng)的X射線、MRI、超聲檢查相比，PAI乳腺檢測是無損的，無電離輻射，可使患者疼痛感減輕，且對致密性乳房的檢測靈敏度較高[17]。由于光在組織中的穿透極限約為1 mm，因此在臨床上應用光學方法治療乳癌尚未成功。PAI通過結(jié)合功能性成像和光學斷層成像的對比度以及高空間分辨率，有效地突破了這種穿透深度，其穿透深度可高達4 cm[18-21]。

在腫瘤切除術(shù)中，通常使用病理學方法檢查邊緣以確定腫瘤邊界是否存在至少2 mm的周圍正常乳房組織，即陰性邊緣。然而，如果在切除組織的邊緣中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，即為陽性邊緣。目前可用于術(shù)中邊緣評估的方法，如肉眼檢查、冷凍切片、超聲和觸診，這些方法在20%～50%的患者中都存在假陰性診斷。光聲成像手術(shù)導引技術(shù)可以用于評估腫瘤邊緣的高分辨率成像和切除檢查，這種技術(shù)的應用對減少腫瘤復發(fā)，提高乳腺癌患者的生存率有很重要的臨床意義[22-24]。

1.2.3 關(guān)節(jié)成像

骨關(guān)節(jié)炎是涉及骨代謝功能障礙的疾病，骨代謝功能障礙通常很可能與軟骨下骨代謝高相關(guān)，會引起組織氧飽和度、Hb、HbO2和含水量的變化。這些代謝和功能參數(shù)也應該通過多光譜光聲成像來測量。在炎性關(guān)節(jié)炎中，PAI技術(shù)可以用來繪制高分辨率、高對比度的人類關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、血管和骨組織的結(jié)構(gòu)性圖像，并可提供其病變的定量功能性信息[25-29]。

1.2.4 腫瘤血管再生成像

腫瘤生長需要營養(yǎng)和氧氣的維持，以及排出代謝廢物和二氧化碳（CO2）的能力。為了滿足這些需求，“血管生成開關(guān)”被永久地激活，這會導致相鄰主體脈管系統(tǒng)的新血管再生。腫瘤內(nèi)的脈管系統(tǒng)通常是異常的，由復雜的涉及癌細胞和基質(zhì)微環(huán)境的生物應激控制。持續(xù)的腫瘤血管異常再生在癌癥致癌和轉(zhuǎn)移潛能中起著核心作用。PAT或PAM可發(fā)展成為成像/監(jiān)測腫瘤血管發(fā)育的理想工具，可監(jiān)測脈管系統(tǒng)發(fā)育過程，追蹤腫瘤周圍的血管密度動力學變化，這種成像對于監(jiān)測抗血管再生療法的腫瘤反應是至關(guān)重要的，因為即使在抗血管再生治療有效的情況下，腫瘤也不會在短時間內(nèi)發(fā)生收縮[30-32]。

1.2.5 內(nèi)窺鏡成像

PAE不僅具備了傳統(tǒng)超聲內(nèi)鏡的優(yōu)點，而且還能夠在軟組織成像中將功能性光學對比度和高空間分辨率完美地結(jié)合在一起。PAE的主要優(yōu)勢在于其在組織中具有更大的透視深度，從毫米級到厘米級，并且能夠在體內(nèi)內(nèi)窺鏡應用，如早期腫瘤檢測、黏膜下以及消化道病變的準確診斷以及病變組織的表征[33-37]。

1.2.6 皮膚成像

光聲成像可以對皮膚的不同層面進行識別。PAI已被用于測量皮膚癌的病變尺寸，使用配備手持傳感器探頭的多光譜PAI可以區(qū)分血紅蛋白和黑色素，精確地描繪出色素和非色素的皮膚病變的尺寸，測量原位色素皮膚病變的深度。此外，炎性反應是一種系統(tǒng)性疾病，可表現(xiàn)為大血管和微血管疾病，炎性反應性全身性疾病表現(xiàn)為皮膚病，如牛皮癬和濕疹，PAI可以通過吸收Hb和HbO2來觀察病變周圍小血管的病理變化，用來監(jiān)測炎性反應性皮膚病的病變情況[38-41]。

2 光聲成像技術(shù)在中醫(yī)藥領域中的應用

2.1 光聲顯微成像技術(shù)在針灸應監(jiān)測方面的研究

針灸在中國幾千年來一直是治療各種疼痛的有效方法。然而，這種神秘的遠古治療方法的機制在很大程度上仍然是未知的。Jinge Yang等[42]應用光聲顯微成像（PAM）技術(shù)來研究電針（EA）對腦血流動力學的影響。PAM在532 nm處具有較高的光吸收能力，因此可以敏感地探測血紅蛋白濃度（HbT）在腦血容量（Cerebral Blood Volume，CBV）高分辨率的皮層區(qū)域的變化?；谧闳镅ǎ⊿T36）組和非穴位組2組對比實驗，結(jié)合PAM技術(shù)對針刺后血流動力學的變化進行檢測，結(jié)果顯示在大腦皮質(zhì)感覺區(qū)、運動區(qū)和脾后區(qū)3個區(qū)域均有不同程度的血容量改變。見圖2。結(jié)果表明，PAM技術(shù)可作為研究針刺對腦血流動力學影響的可視化工具。

2.2 針刺增強光聲成像對比度的應用研究

吳丹等[43-44]開發(fā)了一種增強光聲腦成像對比度的新方法，該方法綜合了2個關(guān)鍵因素，包括靜脈注射光聲造影劑溶液（PEG-AuNPs）和物理輔助方法（小鼠陽陵泉穴位（GB34）針刺）。利用自主搭建的PAT系統(tǒng)，吳丹等成功地捕獲了由針灸輔助造影劑在活體小鼠大腦皮質(zhì)中誘導的光學對比度隨時間的變化，證明了兩者共同作用產(chǎn)生的皮層光吸收增強的復合效應遠大于任何一種單獨作用產(chǎn)生的效應，結(jié)論揭示了該復合方法有助于更好提高小鼠大腦皮質(zhì)脈管系統(tǒng)的光聲響應，提高大腦皮質(zhì)血管與周圍背景組織間的成像對比度，并且能夠讓皮層血管更清晰的顯像。見圖3。

同樣的，吳丹等[45]還開展了另一種復合造影劑在光聲分子影像中的活體應用研究。此方法中，將聚乙二醇化金納米棒（PEG-GNRs）是看作是傳統(tǒng)光聲造影劑，并且把針刺足三里看作是調(diào)節(jié)小鼠大腦血流動力學的物理輔助方法。針刺作為光聲成像的造影劑在本研究中發(fā)揮了新的作用。

2.3 光聲成像技術(shù)在監(jiān)測針刺治療腦血管疾病方面的應用研究

PAT腦功能成像能夠幫助評估與腦血流動力學相關(guān)的腦疾病的氧合作用以及功能代謝的改變，并有潛力成為腦卒中治療效果監(jiān)測的有力工具，為治療方案的制定提供重要依據(jù)[46]。Litingting等[47]利用PAT監(jiān)測針刺左、右涌泉穴時對小鼠腦血管的影響，PAT圖像顯示針刺涌泉穴后會導致涌泉穴位分布的腦血的血流動力學和血流變化，表明PAT能無創(chuàng)地檢測針刺對小鼠腦血流的影響。同時也表明腦光聲成像有利于腦血管病變的定位，因此，PAT可能將來會被用來進行靶向針灸，初步表明了PAT作為揭示針灸機制和促進針灸臨床的可視化工具的潛力，并且也顯示了PAT在監(jiān)測腦血管疾病的潛在應用[48]。吳丹等[49]利用光聲層析成像/激光散斑成像這種新型雙模態(tài)成像模式對小鼠腦灌注不足模型進行可視化研究，結(jié)果表明針刺陽陵泉穴可增加腦部皮層兩半球的血紅蛋白濃度以及血流速度，有效改善腦灌注不足的血液供應。見圖4。此外，此研究結(jié)果也表明無論是在左或右穴位進行針刺，都可以同時增加2個半球的HbT濃度。

2.4 光聲層析成像技術(shù)在中藥效應監(jiān)測方面的應用研究

吳丹等[50]利用一系列活體實驗來探究和驗證光聲在中醫(yī)藥領域的新應用。黃連素（也叫小檗堿，Berberine）原本是一種傳統(tǒng)的東方草藥，通常用于治療腹瀉，最近已被用于治療一些腦疾病，如中風和阿爾茨海默病，但黃連素誘導的血流動力學變化在很大程度上是未知的。吳丹等人利用PAT來研究2種劑量的黃連素對小鼠的血流動力學影響。其利用PAT成像策略，來獲取和分析10個功能性腦區(qū)在皮層脈管系統(tǒng)層面上的詳細動態(tài)圖像?；铙w動物實驗結(jié)果表明，連續(xù)兩次注射黃連素都能增加HbT的濃度，有效擴張大腦皮質(zhì)血管。見圖5。激活大腦皮質(zhì)的大部分區(qū)域，并且注射不同劑量情況下，不同功能區(qū)的HbT濃度和激活水平差異都有統(tǒng)計學意義，這表明在不同劑量下，黃連素應該調(diào)整到激活更多的大腦區(qū)域的劑量。重要的是，從分割的圖像來看，包括運動區(qū)和脾后區(qū)在內(nèi)的區(qū)域的激活最明顯。運動皮層對于計劃和執(zhí)行自主運動至關(guān)重要[51-53]。脾后區(qū)是腦區(qū)核心網(wǎng)絡的關(guān)鍵成員，它支撐著一系列認知功能，包括情景記憶、導航、想象和未來規(guī)劃[54]。該研究結(jié)果表明，黃連素有改善運動和認知功能的相關(guān)潛力，需要進一步的研究來確定這種藥物的劑量反應效應和確切的作用機制。該研究證明了PAT能夠無創(chuàng)地監(jiān)測黃連素對小鼠大腦皮質(zhì)的影響，可以成為觀察藥物引起的腦血流動力學響應的強有力的工具，并且可為藥物濃度和劑量的選擇提供一定的理論依據(jù)。

3 光聲成像在中醫(yī)藥領域的其他潛在應用

以上應用研究表明，PAI技術(shù)有望為中醫(yī)藥的特色傳承和創(chuàng)新發(fā)展提供新工具。目前，PAI技術(shù)在中醫(yī)藥領域的應用尚未規(guī)?；?，仍處于摸索階段，前期的研究基礎從生理學反應與血流動力學指標、解剖學結(jié)構(gòu)相結(jié)合的角度有限地探索了針刺、艾灸、推拿、中藥的部分機制，這也為開展中醫(yī)藥與PAI技術(shù)結(jié)合提供了很大的空間。

最早關(guān)于乳腺癌的記載，見于《靈樞·卷九》：“膺乃足厥陰陽明之部分。故疽發(fā)于此……如米谷如栝簍之子實也……此疽至十年而后發(fā)乃死?！浔驹谂K。其末在脈。故不易消……至十年之久。臟腑之氣將衰，則毒氣發(fā)而潰爛死矣”。關(guān)于乳腺癌的中醫(yī)名稱，現(xiàn)多言乳巖，乳腺癌的病因病機主要為肝失疏泄致氣機不暢，影響津液運行，痰濁內(nèi)停，進而阻滯氣機，氣不行血，故見痰瘀互結(jié)?！鹅`樞》曰“四時八風之客于經(jīng)絡之中，為瘤病也”。外邪長期積留在與乳房密切聯(lián)系的肝、胃、腎、沖任二脈等經(jīng)絡也可發(fā)為腫瘤。肝經(jīng)循行過陰器，抵小腹，夾胃、屬肝、絡膽，上貫膈，布脅肋。中藥方劑主要以疏肝理氣、化痰祛濁，軟堅散結(jié)為主。PAI可監(jiān)測不僅可以觀察到用藥治療后腫瘤變化情況，還可以監(jiān)測血液中血流變化的情況，對于判斷疾病的轉(zhuǎn)歸預后有指導意義。盡管PAI對乳腺疾病成像有顯著的優(yōu)勢，但是目前尚未有關(guān)于PAI在中醫(yī)藥治療乳腺疾病方面的研究，這也許是推動中醫(yī)藥走向世界、走向標準化的一次契機。

4 問題與展望

對于光聲成像技術(shù)而言，目前在中醫(yī)藥的應用方面仍存在一定局限性，面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，作為一項成熟的技術(shù)，目前很少有人意識到PAI在腦成像方面的最大潛力。在針灸監(jiān)測腦皮層響應方面的應用中，主要針對麻醉后的小動物進行監(jiān)測，那么這個過程中小動物則處于非清醒狀態(tài)下（液體或氣體麻醉等）或者活動受限狀態(tài)下。對于小動物的大腦成像，清醒動物的PAT技術(shù)將為許多研究打開一扇新的大門，這些研究可以跨越神經(jīng)活動和行為之間的鴻溝。采用微加工技術(shù)的進一步微型化PAI系統(tǒng)可能允許將成像系統(tǒng)安裝在動物頭部，而不會影響動物的正常活動?；蛘?，也可以使用標準PAI系統(tǒng)進行頭部約束。例如，基于空氣支持的跑步機的PAI系統(tǒng)可適用于清醒小動物的針灸實時監(jiān)測。其次，通過使用電壓敏感染料或鈣敏感染料，可對體內(nèi)神經(jīng)活動直接進行光聲檢測，這些染料的熒光發(fā)射在神經(jīng)元激發(fā)動作電位時發(fā)生變化，這種基于外源造影劑的光聲分子影像技術(shù)有助于直接觀察針灸或中藥施加過程中的實時神經(jīng)活動。此外，為了對人體更多的組織進行中醫(yī)藥治療方面的研究，需要提高光聲成像技術(shù)的光照效率，這也進一步需要采用新的光傳遞方法。為了繞過人體各個部位骨頭等硬組織的衰減，鼻腔、耳腔、口腔以及其他體腔用來將光傳送到特定組織的深處，最后突破光的傳遞極限，可以真正的將PAI這項技術(shù)廣泛地應用在中醫(yī)藥臨床研究中。

光聲成像技術(shù)在中醫(yī)藥領域的應用主要存在于了解此技術(shù)的中醫(yī)藥人才欠缺，不了解其使用原理，難以與中醫(yī)藥相結(jié)合，發(fā)展相關(guān)的研究。而目前現(xiàn)有的相關(guān)技術(shù)在中醫(yī)領域的應用大多存在于工程技術(shù)方面，很少應用于臨床實驗或是與疾病相關(guān)的中醫(yī)藥方面。怎么樣把光聲成像技術(shù)與中醫(yī)藥有效的結(jié)合，是我們現(xiàn)在面臨的最大的問題。光聲成像技術(shù)在中醫(yī)藥領域的應用更是處于探索階段，有較大的空白和研究空間。因此，如能在天然中藥或針灸療法等方面結(jié)合現(xiàn)代光聲成像技術(shù)，這不僅利于推動中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、國際化、標準化的發(fā)展，而且也有利于闡明中醫(yī)藥作用的機制及客觀證據(jù);光聲成像技術(shù)從新的角度揭示中醫(yī)病機和診療理論;運用光聲成像技術(shù)豐富和創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)傳統(tǒng)治療手段;都將為光聲成像技術(shù)在中醫(yī)藥學領域的深入研究與應用提供進一步的指引和更廣闊的空間。

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（2020-05-10收稿 責任編輯：徐穎）