心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，21 世紀(jì)以來，心力衰竭患者的生存率僅輕度提高，落后于許多其他疾病，如癌癥等[1]。最新調(diào)查研究顯示，我國心力衰竭患病率為1.3%，即有大約1 370 萬心力衰竭患者，較15 年前增加了44.0%[2]。血清胱抑素C 是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，被認(rèn)為是早期腎臟損害的生物標(biāo)志物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C 與心肌纖維化及心室重構(gòu)有關(guān)，與室間隔厚度、心室后壁厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，與心力衰竭患者的左心室肥厚及舒張功能障礙相關(guān)[3]；并且，血清胱抑素C 水平升高可能與心力衰竭患者全因死亡和再次住院的風(fēng)險增加有關(guān)[4-5]。本文通過大樣本量的真實(shí)世界人群數(shù)據(jù)，分析血清胱抑素C 水平與心力衰竭患者院內(nèi)死亡的關(guān)系，并聯(lián)合N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）進(jìn)一步評估心力衰竭患者的預(yù)后，旨在為心力衰竭患者預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013 年1 月～2018 年12 月因心力衰竭住院的患者臨床資料，建立回顧性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）入院時已依據(jù) NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)評價其心功能水平，心功能Ⅱ～Ⅳ級；（3）入院時已完善血清胱抑素C 的檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性心肌梗死患者；（2）既往患有原發(fā)性腎臟疾病，或入院時已處于腎功能衰竭期及規(guī)律透析患者；（3）入院時有消化道大出血，重度貧血患者；（4）患有惡性腫瘤、重癥結(jié)核及嚴(yán)重感染性疾病患者。最終納入6 728 例患者資料。其中，男性3 621 例，女性3 107 例，年齡18～98 歲，平均年齡（69.23±13.63）歲，院內(nèi)死亡204 例（3.0%），NYHA心功能Ⅱ級1 233 例，Ⅲ級2 745 例，Ⅳ級2 750 例。

研究方法：采用回顧性隊(duì)列研究方法，以查閱病歷的方式，進(jìn)行回顧性調(diào)查，收集研究對象的臨床資料包括一般情況、既往疾病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)物理檢查等。其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為入院當(dāng)日或次日清晨空腹取外周靜脈血檢測的結(jié)果；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為入院3 天內(nèi)測定的超聲心動圖結(jié)果。肝功能、腎功能、尿酸、血清離子等大生化檢查通過美國貝克曼AU5400 或AU5800生化檢測儀檢測，血清胱抑素C 的參考范圍是0.59～1.03 mg/L。根據(jù)ROC 曲線確定血清胱抑素C 預(yù)測院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，并于與高、低NT-proBNP（5 000 pg/ml 為臨界點(diǎn)）組合。分析上述4 種組合患者的院內(nèi)死亡率及院內(nèi)死亡風(fēng)險比。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對各項(xiàng)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者，用中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。利用ROC 曲線確定血清胱抑素C 預(yù)測院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值。將患者的一般資料及既往研究中可能影響心力衰竭預(yù)后的危險因素，先行單因素Logistic 回歸分析，再對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量行多因素Logistic 回歸分析，最終確定心力衰竭院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素。應(yīng)用 Kaplan-Meier 曲線分析4 種組合患者院內(nèi)死亡差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線臨床資料

6 728 例患者中，院內(nèi)死亡204 例，院內(nèi)死亡率為3.0%。利用ROC 曲線的約登指數(shù)確定血清胱抑素C 預(yù)測院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，血清胱抑素C 的最佳界值是1.715 mg/L，AUC 為0.707，敏感度66.2%，特異度71.4%。年齡、性別、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、腦梗死史、心房顫動史、血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、血清鈉、血清鉀、NT-proBNP、入院收縮壓、入院心率等在血清胱抑素C＞1.715 mg/L患者和血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；而總膽固醇、LVEF 在兩者間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 根據(jù)血清胱抑素C 水平最佳界值區(qū)分的兩類患者基線資料比較

2.2 不同NYHA 心功能分級患者中血清胱抑素C 及NT-proBNP 水平的分布

在NYHA 心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者中，血清胱抑素C 均值分別為（1.29±0.56）mg/L、（1.60±0.78）mg/L、（1.80±0.93）mg/L，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；在NYHA心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者中，NT-proBNP中位數(shù)分別為1 040.50 pg/ml、2 959.50 pg/ml、5 229.00 pg/ml，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；隨NYHA 心功能分級增加，血清胱抑素C 及NT-proBNP 水平明顯升高，且各NYHA心功能分級患者之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01，圖1）。

2.3 單因素及多因素Logistic 分析心力衰竭患者院內(nèi)死亡的危險因素（表2）

將表1 中年齡、性別、冠心病等所有變量先行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、冠心病史、糖尿病史、腦梗死史、血紅蛋白、白蛋白、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、血清鈉、血清鉀、血清胱抑素C、NT-proBNP 等變量是心力衰竭患者院內(nèi)死亡的危險因素（P均＜0.05）。將單因素分析有意義的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic 回歸模型，最終得出：年齡、腦梗死史、白蛋白、糖化血紅蛋白、血尿酸、血清鈉、血清胱抑素C、NT-proBNP 是心力衰竭患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素（P均＜0.05）。其中單因素分析中，血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險是血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者的4.877 倍，多因素分析剔除其他混雜因素干擾后，血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險是血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者的1.754 倍。

圖1 不同NYHA 心功能分級患者中血清胱抑素C（1A）及NT-proBNP 水平（1B）的分布

表2 單因素及多因素Logistic 分析心力衰竭患者院內(nèi)死亡的危險因素

2.4 血清胱抑素C 聯(lián)合NT-proBNP 對評估心力衰竭患者院內(nèi)死亡的價值

血清胱抑素C≤1.715 mg/L的4 725 例患者中院內(nèi)死亡僅69 例（1.5%），血清胱抑素C＞1.715 mg/L的2 003 例患者中院內(nèi)死亡135 例（6.7%）；NTproBNP≤5 000 pg/ml 的3 158 例患者中院內(nèi)死亡僅為39 例（1.2%），NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的3 570 例患者中院內(nèi)死亡為165 例（4.6%）；血清胱抑素C＞1.715 mg/L 同時NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的1 439 例患者中院內(nèi)死亡高達(dá)115 例（8.0%）。將血清胱抑素C 與NT-proBNP 組合，分別為血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml患者2 594 例，血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NTproBNP＞5 000 pg/ml 患者2 131 例，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml 患者564例，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP＞5 000 pg/ml 患者1 439 例。以血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml 患者作為參照，Logistic回歸分析顯示，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NTproBNP＞5 000 pg/ml 患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險是血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml患者的11.77 倍，同樣Kaplan-Meier 生存分析顯示4 種組合患者院內(nèi)死亡的累計(jì)百分比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），圖2。

圖2 血清胱抑素C 聯(lián)合NT-proBNP 對心力衰竭患者院內(nèi)死亡的影響

3 討論

血清胱抑素C 是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達(dá)于所有的有核細(xì)胞，在腎臟被清除，其分子量低，可被腎小球自由過濾，由近端小管完全再吸收和分解代謝而不返回循環(huán)[6]，因此，血清胱抑素C 被認(rèn)為是早期腎臟損害的生物標(biāo)志物，并且可能與心血管疾病諸多的病理、生理過程，如炎癥反應(yīng)、抑制酶與激素前體的活性，動脈硬化等相關(guān)[7]，因此相比于血肌酐、估算腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)，血清胱抑素C 對心力衰竭患者可能有更好的預(yù)后評估價值。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的血清胱抑素C 與心力衰竭院內(nèi)死亡密切相關(guān)。血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院內(nèi)死亡率為6.7%，而血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者院內(nèi)死亡率僅為1.5%；在血清胱抑 素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的 患者中，院內(nèi)死亡率高達(dá)8.0%，院內(nèi)死亡風(fēng)險增加11.77 倍。Ix 等[8]對990 例慢性心力衰竭患者平均隨訪37 個月，發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C＞1.3 mg/L 是心力衰竭患者不良預(yù)后（全因死亡、心血管事件）的獨(dú)立預(yù)測因子。同樣，Dupont 等[4]在一項(xiàng)納入了823 例慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C 是心力衰竭患者不良預(yù)后（死亡、心肌梗死、腦卒中）的獨(dú)立預(yù)測因子，與患者腎功能水平并不相關(guān)。Chen等[5]對10 項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，在3 155 例心力衰竭患者中，高水平的血清胱抑素C可能與心力衰竭患者全因死亡和再次住院的風(fēng)險增加有關(guān)。在急性心力衰竭患者中，血清胱抑素C和NT-proBNP 升高與患者的多器官功能障礙有關(guān)，是患者死亡的預(yù)測因子[9]。我們的研究納入肌酐、NT-proBNP 以及其他危險因素后，通過多因素分析顯示，高水平的血清胱抑素C 仍是心力衰竭患者院內(nèi)死亡的預(yù)測因子。

心力衰竭是一種復(fù)雜的綜合征，包含不同的病理生理變化，如纖維化、炎癥、心肌損傷和心肌重構(gòu)等。一些生物標(biāo)志物可能參與了心力衰竭的病理、生理過程，如B 型利鈉肽（BNP）、可溶性ST2、半乳凝素-3、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原等[10-11]。出現(xiàn)心力衰竭時，腎灌注不足激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)，造成液體潴留，增加心臟前負(fù)荷，加重泵衰竭，血清胱抑素C作為反映腎臟損傷早期指標(biāo)，參與心力衰竭發(fā)展的重要病理過程[12]。動物實(shí)驗(yàn)表明，在不同的心臟損傷動物模型的血液和心肌中發(fā)現(xiàn)了過量的血清胱抑素C，心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在氧化應(yīng)激下可釋放過量的血清胱抑素C，參與心臟細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[13]。在過度炎癥反應(yīng)的情況下，血清胱抑素C 水平也會升高，這些升高的血清胱抑素C 可能與骨橋蛋白呈正相關(guān)[14]，也可能抑制金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP1）和骨橋蛋白的降解，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化，加重心室重構(gòu)，形成惡性循環(huán)[15]。此外，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，與血清肌酐或腎小球?yàn)V過率等其他腎功能指標(biāo)相比，血清胱抑素C 水平與心力衰竭患者的左心室肥厚、舒張功能障礙和死亡率顯著相關(guān)[16-17]。

本研究雖然樣本量很大，但為單中心、回顧性隊(duì)列研究，僅觀察血清胱抑素C 水平與患者院內(nèi)死亡的關(guān)系，而且沒有納入心力衰竭藥物使用情況，可能會影響最后的結(jié)果。

綜上所述，血清胱抑素C 是心力衰竭患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素，在聯(lián)合NT-proBNP 應(yīng)用時，對心力衰竭患者院內(nèi)死亡的預(yù)測價值更明顯。監(jiān)測心力衰竭患者的血清胱抑素C 水平，可以幫助臨床醫(yī)師識別高?；颊?，從而制定更好的臨床決策。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突