李林潞 毛昀 褚雪鐳

[摘要] 目的 探討影響廣泛期小細(xì)胞肺癌生存的預(yù)后因素。 方法 回顧性分析2011年1月—2019年1月在中日友好醫(yī)院及中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院住院治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌157例患者的臨床資料。單因素分析采用Log-Rank檢驗分析，生存率曲線組間比較采用Kaplan-Meier法，對單因素分析提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量行多因素COX比例風(fēng)險回歸模型分析。 結(jié)果 患者性別、確診時是否存在阻塞性肺炎、肝轉(zhuǎn)移、是否行胸部放療、一線化療周期數(shù)、二線化療周期數(shù)等6個因素是廣泛期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨立影響因素（P < 0.05）。其中，女性、一線化療≥1周期、二線化療周期數(shù)為4～6周期、行胸部放療是廣泛期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的保護(hù)性因素（P < 0.05），確診時存在阻塞性肺炎、肝轉(zhuǎn)移是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的危險因素（P < 0.05）。 結(jié)論 女性性別、一線化療周期數(shù)≥1周期、二線化療周期數(shù)為4～6周期、行胸部放療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后更佳，確診時已發(fā)生阻塞性肺炎及肝轉(zhuǎn)移的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較差。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌;預(yù)后;廣泛期;化療;放療

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0008-05

[Abstract] Objective To investigate the prognostic factors of extensive disease-small cell lung cancer. Methods The clinical data of 157 patients with extensive disease-small cell lung cancer who were hospitalized in China-Japan Friendship Hospital and Wangjing Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences from January 2011 to January 2019 were analyzed retrospectively. Log-Rank test was used for univariate analysis， Kaplan-Meier method was used for comparison of survival curve between groups， and multivariate COX proportional hazard regression model was used for multivariate analysis of variables with statistically significant difference indicated by univariate analysis. Results Six factors， including patient gender， whether have presence of obstructive pneumonia at the time of diagnosis， liver metastasis， whether have thoracic radiation therapy， number of cycles of first-line chemotherapy， and number of cycles of second-line chemotherapy， were independent influencing factors for prognosis of extensive disease-small cell lung cancer （P < 0.05）. Among them， female， the first-line chemotherapy ≥one cycle， number of the second-line chemotherapy cycles four to six cycles， and have thoracic radiation therapy were protective factors for the prognosis of extensive disease-small cell lung cancer patients （P < 0.05）， and presence of obstructive pneumonia at the time of diagnosis and liver metastasis were risk factors for the prognosis of extensive disease-small cell lung cancer patients （P < 0.05）. Conclusion Extensive disease-small cell lung cancer patients with female gender， the first-line chemotherapy cycles ≥one cycle， and the second-line chemotherapy cycles four to six cycles， have thoracic radiation therapy， have better prognosis， while extensive disease-small cell lung cancer patients with obstructive pneumonia and liver metastasis at the time of diagnosis have worse prognosis.

[Key words] Small cell lung cancer; Prognosis; Extensive disease; Chemotherapy; Radiation therapy

肺癌是目前臨床常見惡性腫瘤，占新增癌癥人數(shù)的11.6%，為209.4萬例，預(yù)估死亡人數(shù)占所有癌癥的18.4%[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）倍增時間短，侵襲性強，在疾病早期即易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，60%～70%的SCLC患者就診時已處于廣泛期（extensive disease，ED）[2]，失去了手術(shù)治療機會。ED-SCLC的內(nèi)科治療目前仍以放化療為主[3-4]，但患者放化療后易產(chǎn)生多藥耐藥、放化療副反應(yīng)較重、疾病控制率低等諸多原因引起的臨床難以嚴(yán)格按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行放化療方案。為了解目前放化療在ED-SCLC患者當(dāng)中的應(yīng)用情況，本研究就真實世界的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了生存期相關(guān)因素的分析，旨在為ED-SCLC的治療提供循證學(xué)依據(jù)，為臨床個體化方案的實施提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月—2019年1月于中日友好醫(yī)院及中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院住院治療有明確組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診為ED-SCLC的患者157例。排除合并其他腫瘤、確診時間不詳并難以獲取、治療經(jīng)過不完整、治療方式難以歸類、隨訪后無法獲取準(zhǔn)確生存期的患者。

1.2 資料的采集

通過中日友好醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，記錄患者姓名、性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、確診日期、死亡日期、原發(fā)灶位置、聯(lián)系方式、確診時是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位、確診時是否合并胸腔積液、心包積液、阻塞性肺炎，以及詳細(xì)治療經(jīng)過：一線、二線化療，胸部放療、腦部放療等。在院期間沒發(fā)生死亡事件患者的生存期通過電話、短信等方式隨訪獲得，末次隨訪時間為2019年7月31日，生存期以月為單位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，GraphPad Prism7進(jìn)行生存曲線繪制，Rversion3.6.2建立ED-SCLC預(yù)后風(fēng)險模型。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素分析采用Log-Rank檢驗分析，生存率曲線組間比較采用Kaplan-Meier法，對單因素分析提示存在顯著差異的變量行多因素COX比例風(fēng)險回歸模型分析，對于有意義的變量進(jìn)行廣泛期小細(xì)胞肺癌預(yù)后風(fēng)險模型的建立，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類別ED-SCLC患者中位生存期及生存曲線Log-Rank整體比較

本研究共收集157例ED-SCLC患者的臨床資料，截止末次隨訪日期存活患者11例。157例ED-SCLC患者，中位生存期為11.53個月，1、2、5年生存率分別為47.8%、12.7%、1.3%;平均年齡（63.89±9.724）歲，其中男121例，平均年齡（63.603±9.792）歲;女36例，平均年齡（64.861±9.562）歲。單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、是否有吸煙史、確診時是否合并阻塞性肺炎、是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移與生存期有顯著相關(guān)性（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同治療方式ED-SCLC患者中位生存期及生存曲線Log-Rank整體比較

治療方面，接受胸部放療、腦部放療患者中位生存時間均比未接受者長。一線化療≥7周期患者21例，其中（依托泊苷+順鉑）EP/（依托泊苷+卡鉑）CE方案19例、（紫杉醇+順鉑）TP方案2例，二線化療≥7周期患者2例，為12周期EP和8周期CE方案。結(jié)果顯示：胸部放療、腦部放療、一線化療周期數(shù)、二線化療周期數(shù)、一線化療方案、二線化療方案與生存期有顯著相關(guān)性（P < 0.01）。見表2。

2.3 COX比例風(fēng)險回歸模型分析

將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入COX比例風(fēng)險回歸模型分析。變量賦值如下：性別（1=男，2=女）;阻塞性肺炎（0=否，1=是）;肝轉(zhuǎn)移（0=否，1=是）;一線化療周期數(shù)（0=未化療，1=1～3周期，2=4～6周期，3=≥7周期）;二線化療周期數(shù)（0=未化療，1=1～3周期，2=4～6周期，3=≥7周期）;胸部放療（0=否，1=是）。結(jié)果顯示性別、確診時是否存在阻塞性肺炎、肝轉(zhuǎn)移、是否行胸部放療、一線化療周期數(shù)、二線化療周期數(shù)在4～6周期是影響ED-SCLC患者生存期的獨立影響因素（表3），Kaplan-Meier生存曲線見圖1～6。女性患者死亡風(fēng)險是男性患者的0.450倍;確診時存在阻塞性肺炎患者的死亡風(fēng)險是未存在患者的1.795倍;確診時存在肝轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險是未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的1.957倍。行胸部放療患者死亡風(fēng)險是未行患者的0.495倍，一線化療周期數(shù)1～3周期、4～6周期和≥7周期的患者死亡風(fēng)險分別是未化療患者的0.056倍、0.028倍、0.026倍;二線化療周期數(shù)1～3周期、4～6周期和≥7周期的患者死亡風(fēng)險分別是未化療患者的0.747倍、0.395倍、0.669倍，二線化療周期數(shù)為4～6周期的患者生存期優(yōu)于化療1～3周期或≥7周期的患者。

2.4 ED-SCLC預(yù)后風(fēng)險模型的建立

根據(jù)COX比例風(fēng)險回歸模型及回歸系數(shù)轉(zhuǎn)化后的各變量評分等信息，建立ED-SCLC預(yù)后風(fēng)險模型，見圖7。如預(yù)測某患者生存率，在確定影響其預(yù)后的6個變量的取值后，做垂直于列線圖頂端積分線的垂線得到相應(yīng)評分，相加所有變量的評分，最后通過底部的總分線在其下方的預(yù)測線上則可預(yù)測生存率。

3 討論

SCLC是一種高侵襲性的支氣管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌的15%～20%，中位生存期為7～11個月[5]。本研究納入157例ED-SCLC患者的中位生存期為11.53個月，1、2、5年生存率分別為47.8%、12.7%、1.3%，與既往研究結(jié)果相似[6-7]。與本研究結(jié)果相似，Singh等[8]的研究結(jié)果也顯示性別獨立影響預(yù)后，Wheatley-Price等[9]的研究中女性患者較男性患者生存期更長，究其原因可能與男性吸煙、伴有更多并發(fā)癥有關(guān)。SCLC多為中央型，多起自葉或主支氣管黏膜上皮或腺體[10]，傾向于在支氣管黏膜下生長，易致阻塞性肺炎的發(fā)生。本研究中阻塞性肺炎為ED-SCLC的危險因素，提示肺部基礎(chǔ)疾病影響ED-SCLC患者預(yù)后，與包曉薇等[11]的研究結(jié)論相似。由于SCLC生長迅速，倍增時間遠(yuǎn)短于鱗癌及腺癌的倍增時間[12]，故易在早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與現(xiàn)有研究結(jié)果相似[13-14]，肝轉(zhuǎn)移影響ED-SCLC預(yù)后，提示SCLC惡性程度較高，應(yīng)早治療、早診斷，預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

化療仍是SCLC的主要治療手段，EP方案目前仍作為治療SCLC的一線化療方案[15]。關(guān)于伊立替康聯(lián)合順鉑方案是否優(yōu)于EP方案說法不一[16-17]，本研究結(jié)果示依托泊苷聯(lián)合鉑類作為一線化療方案對生存期的影響優(yōu)于伊立替康聯(lián)合鉑類方案，但本研究中一線化療應(yīng)用伊立替康聯(lián)合鉑類方案患者僅7例，遠(yuǎn)少于應(yīng)用依托泊苷聯(lián)合鉑類方案患者數(shù)量。多因素分析中化療方案并不是ED-SCLC患者生存期的獨立預(yù)后因素，可進(jìn)一步進(jìn)行探索。本研究中一線化療周期數(shù)為1～3周期的患者更換化療方案原因為：疾病穩(wěn)定、進(jìn)展、副反應(yīng)較嚴(yán)重、患者自感體質(zhì)差拒絕化療、患者拒絕化療未記錄原因、不詳?shù)?，提示原發(fā)耐藥可能是影響一線化療周期數(shù)的重要影響因素。與任曉旭等[18]的研究結(jié)果相似，完成>4周期ED-SCLC患者有明顯的生存期獲益，本研究發(fā)現(xiàn)一線化療周期數(shù)≥7周期患者生存期獲益最多，提示一線化療不易發(fā)生耐藥且能耐受≥7周期化療的患者的生存期更長。與一線化療周期數(shù)不同，二線化療周期數(shù)在4～6周期是ED-SCLC的保護(hù)因素，而二線化療周期數(shù)≥7周期患者僅有2例，提示ED-SCLC患者接受二線化療周期數(shù)有限。放療可減少SCLC局部復(fù)發(fā)率，提高總生存期，本研究結(jié)果中行腦部放療的患者中位生存期19.133個月，明顯長于未行腦部放療ED-SCLC患者，這一結(jié)果提示行腦部放療患者生存期獲益更優(yōu)。同時，本研究結(jié)果中胸部放療是SCLC的保護(hù)因素，與既往研究相似[19-21]，提示SCLC對于放療較為敏感，放療仍是SCLC局部治療的有效手段。

本研究通過回顧性查閱臨床資料進(jìn)行ED-SCLC預(yù)后相關(guān)因素的分析，發(fā)現(xiàn)性別、確診時是否存在阻塞性肺炎、肝轉(zhuǎn)移、是否行胸部放療、一線化療周期數(shù)、二線化療周期數(shù)在4～6周期是影響ED-SCLC患者生存期的獨立影響因素。但本研究仍有一定的局限性，在進(jìn)一步的研究中可通過加強隨訪力度、納入門診患者、進(jìn)行更多不同體系醫(yī)療機構(gòu)患者臨床信息的搜索以完善ED-SCLC預(yù)后因素分析。

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（收稿日期：2020-02-06）