高香，韓曉真，沈丁丁，王錫嶺，李志玲 濰坊醫(yī)學院附屬濰坊市人民醫(yī)院保健一科，山東濰坊261041

尼可地爾是尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其作用機制有激活ATP敏感性鉀通道、抗氧化應激、提供一氧化氮等[1]。研究表明，尼可地爾可以降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風險，改善長期預后[2,3]。尼可地爾及硝酸酯類藥物都是緩解心絞痛的常用藥物，各國對兩種藥物的推薦級別有差異[4]。有研究報道尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術后心絞痛的療效優(yōu)于硝酸酯類藥物[5～7]，但是由于這些研究樣本量少，在其療效、安全性及不良反應發(fā)生率方面仍有爭議，需進一步大樣本的臨床研究證實。有關尼可地爾對血糖影響的報道研究結論不一致，有研究報道尼可地爾不影響胰島β細胞功能，但是可引起胰島素抵抗[8]，從而對血糖產(chǎn)生影響。另有文獻報道尼可地爾與糖尿病的發(fā)生率升高無相關性[9]。本文應用Meta分析的方法，對尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者的療效進行研究，旨在進一步明確尼可地爾對合并2型糖尿病的冠心病患者的療效及是否對血糖產(chǎn)生影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：臨床隨機對照試驗；②研究對象：入選患者均符合1979年WHO冠心病心絞痛診斷標準及2012年國際糖尿病聯(lián)盟2型糖尿病診斷標準；③干預措施：尼可地爾組為常規(guī)治療的基礎上加用尼可地爾治療；對照組為常規(guī)治療基礎上加用硝酸酯類(硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯)藥物治療或者安慰劑治療；④結局指標：臨床有效性、心電圖改善情況、不良反應及血糖情況。

1.1.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②研究對象非人類；③尼可地爾聯(lián)合硝酸酯類藥物治療心絞痛的研究；④研究數(shù)據(jù)描述不清、數(shù)據(jù)不全、數(shù)據(jù)有誤；⑤重復文獻；⑥無法獲取文獻全文；⑦非中英文文獻。

1.2 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、EMbase、Cochrane、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2019年7月1日。檢索詞包括：中文為“尼可地爾 or 喜邁格”，“冠心病 or 心絞痛”，“糖尿病 or 2型糖尿病”；英文為“nicorandil or Sigmart”，“coronary heart disease or angina”，“diabetes or type 2 diabetes”。文獻語種限定為中英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位參與人員分別獨立提取文獻信息，內(nèi)容包括研究者、論文發(fā)表時間、研究設計類型、對照組與尼可地爾組的基線情況、相關干預措施、觀察指標、隨訪時間等。對于信息不完整或有疑義的研究，通過電話或者E-mail聯(lián)系研究的原作者獲取相關數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的提取由2名研究人員獨立完成，之后進行核對，遇到分歧問題通過協(xié)商解決。

1.4 質(zhì)量評價 采用Jadad 5分量表，內(nèi)容包括是否為隨機研究(2分)，是否雙盲(2分)，有無退出和失訪的處理(1分)。界定3分以上的研究為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Revmann5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)各研究間異質(zhì)性檢驗的結果選用數(shù)據(jù)合并方法，具體如下：①各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用Mantel-Haenszel固定效應模型；②各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用Dersimonian-Laird隨機效應模型[10]。各研究間異質(zhì)性較大時，則進一步行敏感性分析。敏感性分析通過改變Meta分析的模型及逐篇排除文獻實現(xiàn)。若兩組異質(zhì)性過大或無法找到數(shù)據(jù)來源時，則采用描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 最初檢索出相關文獻54篇，通過題目及摘要排除文獻39篇，其中動物類文獻15篇、非病例對照研究17篇、綜述類文獻5篇、非中英文文獻1篇、病例報道1篇，通過進一步閱讀原文，排除6篇，其中3篇為健康對照，其余1篇為數(shù)據(jù)描述不清，2篇治療藥物為尼可地爾聯(lián)合其他藥物。最終有9篇文獻[5,6,11～17]入選此研究。

2.2 納入研究的基本情況 基線資料主要包括性別、年齡、病程等情況，納入的9篇文獻中均有基線資料的詳細描述，尼可地爾組與對照組比較在實驗前差異均無統(tǒng)計學意義。對納入的9個研究通過Jadad量表進行質(zhì)量評價，9個研究均提及隨機化分組，其中5個研究提及隨機化方法，余4個研究未提及隨機化方法，所有的研究均未提及雙盲，僅有1個研究提及退出，余8個研究均未提及退出或失訪。各納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛改善情況 8個研究[5,6,11～14,16～17]對尼可地爾組與對照組的心絞痛改善情況進行了研究，8個研究間均無異質(zhì)性(P=1，I2=0)，應用固定效應模型分析，發(fā)現(xiàn)尼可地爾組與對照組相比其心絞痛改善情況更佳[OR=3.05，95%CI(2.08～4.48)]，見圖1。

圖1 尼可地爾組與對照組心絞痛改善情況比較

2.3.2 心電圖改善情況 5個研究[5,11,12,14,17]對尼可地爾組與對照組的心電圖改善情況進行了研究，5個研究間均無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組對心電圖的改善情況更佳[OR=2.73，95%CI(1.75～4.25)]，見圖2。

圖2 尼可地爾組與對照組心電圖改善情況比較

2.3.3 頭痛發(fā)生情況 8個研究[5,6,11～15,17]對尼可地爾組與對照組引起的頭痛情況進行了研究，各研究間均無異質(zhì)性(P=0.90，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組引起的頭痛癥狀較對照組少[OR=0.36，95%CI(0.23～0.57)]，見圖3。

圖3 尼可地爾組與對照組頭痛情況比較

2.3.4 對血糖的影響 另有4項研究[11,13,14,17]對尼可地爾組與對照組間的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白進行了研究，研究間均無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組與對照組比較，其空腹血糖、餐后2 h血糖與糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計學意義，見圖4～6。

圖4 尼可地爾組與對照組空腹血糖情況比較

圖5 尼可地爾組與對照組餐后2 h血糖情況比較

圖6 尼可地爾組與對照組糖化血紅蛋白情況比較

2.4 敏感性分析 改變Meta分析的模型，發(fā)現(xiàn)應用隨機效應模型時，尼可地爾組心絞痛改善情況更佳，心電圖改善情況更佳，頭痛癥狀發(fā)生更少，尼可地爾組與對照組空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白情況差異無統(tǒng)計學意義，與固定效應模型結果一致。逐篇排除文獻后發(fā)現(xiàn)分析結果同上。

2.5 偏倚情況 各組研究的發(fā)表偏倚漏斗圖見圖7，可見漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

2型糖尿病患者常伴發(fā)有多種并發(fā)癥，其中心腦血管并發(fā)癥是引起2型糖尿病患者致死的主要原因之一。臨床上冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動脈病變往往表現(xiàn)為多支病變并呈彌漫性[18,19]，因此對于冠心病合并2型糖尿病患者進行積極有效的預防治療具有重要的臨床意義。

臨床研究表明，尼可地爾可以顯著降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風險，改善長期預后[2,3]。曾令文等[7]研究表明，尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者PCI術后心絞痛的療效優(yōu)于硝酸酯類藥物。劉虹宏等[14]研究表明，在高齡2型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者中,尼可地爾的臨床療效優(yōu)于硝酸酯類藥物。本文Meta分析結果顯示，尼可地爾組與對照組比較,其在心絞痛發(fā)作改善方面及心電圖改善方面為佳。

硝酸酯類藥物是改善冠狀動脈供血的常用藥物，但硝酸酯類藥物長時間應用會產(chǎn)生耐藥性，其臨床療效會降低，并且還易發(fā)生頭痛、低血壓等不良反應[20～22]。劉虹宏等[14]、吳宜鳴等[23]研究均表明，尼可地爾與硝酸酯類藥物比較,其頭痛癥狀發(fā)生率低。本文Meta分析結果表明，尼可地爾組與對照組比較,其頭痛癥狀發(fā)生少，不良反應發(fā)生率低。

國外Wasada等[8]研究報道尼可地爾不影響胰島β細胞功能，但可引起胰島素抵抗，從而對血糖產(chǎn)生影響。Dunn等[9]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾與2型糖尿病的發(fā)生率升高無相關性。姚璐等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者中應用尼可地爾對血糖無影響。本文Meta分析結果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組與對照組比較,對空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白的影響均無統(tǒng)計學差異，提示尼可地爾對血糖無影響，可安全用于2型糖尿病患者。

敏感性分析結果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組與對照組比較,其臨床療效、不良反應及對血糖的影響應用固定效應模型和隨機效應模型有很好的一致性，逐篇排除文獻后結果未有改變，提示上述研究結論真實。我們對本研究進行評估發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚，其原因可能在于陰性結果的文章未發(fā)表，對Meta分析結果有一定影響。本研究其他不足之處有以下幾個方面：檢索語言限制是中、英文文獻，因此可能存在語言偏倚；納入的各研究樣本量偏小，結局指標合并樣本量偏小，可能導致結果偏倚；雖然大部分入選研究采用了隨機并提及了隨機方法，但是未有研究使用分配隱藏及盲法，因此可能存在高偏倚風險。

總之，本研究采用Meta分析發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對冠心病合并2型糖尿病患者的臨床療效更佳，頭痛癥狀發(fā)生率更低，并且對血糖無影響，可安全用于冠心病合并2型糖尿病患者。但今后仍需多中心、大樣本、同質(zhì)性的病例對照研究進一步驗證。