池銳彬 羅建鋒 江嘉文 吳 瑜 周卉芬 簡志剛

新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題，嚴重影響人民群眾的生命安全和身心健康。最近研究[1-3]表明：腎臟是新冠肺炎感染的重要靶點之一，病毒入侵直接攻擊、炎癥風暴以及炎癥細胞浸潤，引起繼發(fā)性腎臟損傷。然而，目前關于新冠肺炎患者并發(fā)急性腎損傷(AKI)的臨床特征、危險因素以及早期診斷等研究甚少。本研究通過回顧我市新冠肺炎確診患者的臨床資料，分析新冠肺炎患者并發(fā)AKI的臨床特征和危險因素，探討風險識別及早期診斷的方法，期望為相關的防治策略、改善預后提供臨床經(jīng)驗和依據(jù)。

對象和方法

研究對象納入2020-01-10至2020-03-20在中山市新冠肺炎定點醫(yī)院確診為新冠肺炎的患者。新冠肺炎采用國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[4]標準；AKI采用2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》標準及分期[5]。

排除標準慢性腎臟病終末期及透析和器官移植患者，年齡<18歲，住院時間<24h以及臨床資料不全者。

臨床資料收集患者人口學資料(性別及年齡)、基礎疾病(高血壓、糖尿病、慢性腎臟病等)，臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、血生化、肝腎功能，炎癥反應指標(降鈣素、C反應蛋白)，臨床治療方案等，記錄是否發(fā)生AKI及分期、住院期間腎臟替代治療情況，建立臨床數(shù)據(jù)庫。

統(tǒng)計學分析應用《SPSS 17.0》和Medical統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以率(百分比)表示，組間比較采用Fisher精確檢驗或Pearson卡方檢驗。使用受試者工作特征曲線(ROC)及曲線下面積(AUC)評價血清肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)對新冠肺炎患者發(fā)生AKI的預測效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般資料共有61例新冠肺炎確診患者符合標準入選，其中危重型2例(3.3%)，普通型及輕型59例(96.7%)。入選人群中，男性30例(49.2%)，女性31例(50.8%)，中位年齡45(33.5,57)歲。9例合并高血壓病(14.8%)、3例合并糖尿病(4.9%)、2例慢性腎臟病(CKD)(表1)。

SCr動態(tài)演變61例患者入院時SCr、峰值SCr以及出院SCr水平分別為66(56,75) μmol/L、79(63,86.5) μmol/L和68(59,82) μmol/L，峰值SCr水平明顯高于入院SCr及出院SCr水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 不同時間血清肌酐水平

AKI發(fā)生情況8例(13.1%)患者發(fā)生AKI，AKI 1期 5例，AKI 2期1例，AKI 3期2例。2例危重型患者均發(fā)生AKI，普通型及輕型患者AKI發(fā)生率為10.2%(6/59)。患高血壓病、糖尿病及CKD等基礎疾病，以及年齡較大的患者，發(fā)生AKI風險更高(P<0.05)，但兩組患者在性別方面，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AKI組2例(25%)患者需要腎臟替代治療和機械通氣,住院時間更長[14(11,19.5)dvs18(9.3,38.3)d]，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

AKI和非AKI患者的比較AKI組患者入院BUN、入院SCr、峰值SCr以及出院SCr水平均明顯高于非AKI組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AKI組的降鈣素原高于非AKI組，血清白蛋白低于非AKI組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組間白細胞總數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、C反應蛋白、直接膽紅素及乳酸脫氫酶，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般資料和臨床結局的比較

入院時腎功能預測新冠肺炎患者發(fā)生AKI的效能入院BUN、入院SCr及峰值SCr預測新冠肺炎患者發(fā)生AKI的AUC分別為0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)(表2、圖2)。

表2 腎臟標志物預測急性腎損傷的ROC效能

圖2 腎臟標志物預測急性腎損傷的ROC曲線

患者的臨床結局及腎功能隨訪本研究中所有新冠肺炎確診患者出院時無一例死亡。兩例AKI患者住院期間行腎臟替代治療[連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式，治療劑量 25 ml/(kg·h)]，其中病例1為年輕女性，無CKD基礎，基礎估算的腎小球濾過率(eGFR)109.6 ml/(min·1.73m2)，住院期間腎臟替代治療15d后腎功能恢復正常，出院后隨訪腎功能恢復良好；病例2為老年男性，既往慢性腎臟病3期，基礎eGFR為 48.7 ml/(min·1.73m2)，住院早期使用持續(xù)腎臟替代治療，后期過渡為間斷腎臟替代治療，出院后腎功能未恢復，依賴腎臟替代治療。

討 論

新冠病毒屬于β冠狀病毒,是感染人類的冠狀病毒家族第7個成員[6-7]，病毒攻擊人體后可累及心、肺、肝、腎、消化道等造成多臟器功能損害[3]。由于腎臟尤其是腎小管細胞中高水平表達血管緊張素轉換酶2(ACE2)，讓腎臟成為新冠病毒感染入侵的重要靶點[2]。近期臨床證據(jù)[8-9]表明，新冠病毒感染者容易引起腎臟損傷，加重病情并導致不良結局，而且腎臟損傷是導致患者死亡的獨立危險因素。因此，提高臨床醫(yī)生對新冠肺炎患者發(fā)生AKI的臨床特征及預后影響的認識，早期風險識別和及早診斷，采取預防和針對性治療措施，改善臨床預后。

目前尚無新冠肺炎患者發(fā)生AKI的大規(guī)模的流行病學調(diào)查研究。徐鋼團隊[8]研究表明，新型冠狀病毒感染群體中，15.5%患者出現(xiàn)SCr升高，而AKI的發(fā)生率為3.2%。Huang等[10]發(fā)表研究發(fā)現(xiàn),進入ICU監(jiān)護治療的新冠肺炎患者AKI的發(fā)生率23%。本研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者出現(xiàn)SCr水平明顯升高(圖1)，AKI整體發(fā)病率為13.1%，59例普通型及輕型患者AKI的發(fā)生率為10.2%，而危重型患者AKI發(fā)生率達到100%。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和報道[3,8-12]來看，AKI的發(fā)生率范圍較大(0.5%～23%)，其主要原因可能與研究所在的地域、入選標準、患者基礎疾病狀態(tài)、診斷標準、當?shù)乇O(jiān)測水平以及干預措施等不同有關，有待大規(guī)模、多中心、分層次的流行病學研究進一步明確。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在61例新冠肺炎患者中患有高血壓病、糖尿病、CKD的比例分別為14.8%、4.9%、3.3%，這與鐘南山院士團隊[9]數(shù)據(jù)基本一致。進一步分析發(fā)現(xiàn)，患高血壓病、糖尿病及CKD等基礎疾病，以及年齡較大的患者，發(fā)生AKI風險更高(P<0.05)，這些都是發(fā)生AKI的常見危險因素[11-15]，也是臨床上容易第一時間獲取的有用信息，臨床實踐中應及時獲取并轉化為警惕AKI發(fā)生的意識，盡早采取適當?shù)姆乐未胧?。此外，新冠肺炎臨床診治過程中存在AKI發(fā)生的危險因素，如缺氧、休克、膿毒癥、腎毒性藥物、有創(chuàng)治療措施等，有待于大規(guī)模臨床研究進一步危險因素分析。

目前關于新型冠狀病毒造成腎臟損傷的病理生理機制尚未明確。最新的新型冠狀病毒感染腎臟病理檢查[1]發(fā)現(xiàn)，患者腎臟出現(xiàn)不同程度的急性腎小管壞死，免疫組化提示病毒核殼蛋白抗原在腎小管富集，但腎小球損傷并不明顯。但該研究更多地反映危重型新冠肺炎患者的腎臟病理特征，而普通型及輕型患者尚缺乏相關腎臟活檢病理數(shù)據(jù)。近期多項研究[10,16-17]發(fā)現(xiàn)的新冠肺炎患者出現(xiàn)“細胞因子風暴”的病理生理改變，我們的研究也發(fā)現(xiàn)AKI組降鈣素原及C反應蛋白水平高于非AKI組，支持炎癥反應作用。基于以往冠狀病毒感染的腎臟病理特點[18]，以及“炎癥風暴”研究結果[10,16-17]，有學者推測新型冠狀病毒腎臟損傷機制為病毒入侵誘發(fā)的細胞因子風暴、炎癥細胞浸潤和病毒直接攻擊引起腎臟損傷，造成SCr或BUN升高、蛋白尿、血尿及AKI[3]。

新冠肺炎患者并發(fā)AKI后，可導致電解質、內(nèi)環(huán)境紊亂等一系列病理生理改變，影響患者容量負荷管理以及藥物治療手段，影響患者預后。本研究結果提示AKI組患者住院時間延長、腎臟替代治療需求增加，但遠期預后(90d死亡率、腎臟功能恢復情況等)有待隨訪后進一步分析。因此，早期診斷和預測AKI，及時干預是改善預后的關鍵。近年來，AKI早期診斷和預測領域的研究備受關注，不可置否的是，盡管受到多種因素的影響和干擾，SCr依然是目前診斷AKI和評價AKI嚴重程度的金標準[5]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，AKI組的入院BUN、入院SCr以及住院期間峰值SCr均明顯高于非AKI組(P<0.05)，進一步的ROC曲線分析提示入院尿素氮、入院SCr及峰值SCr預測AKI發(fā)生的AUC分別為0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)，都具有良好的預測能力，尤其是峰值SCr具有最佳的預測效能(圖2及表2)。以往研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，SCr水平上升導致AKI患者死亡率明顯增加，且與上升程度密切相關；動態(tài)監(jiān)測不同時間SCr水平，對預測AKI患者腎臟臨床預后具有不容忽視的價值[21-22]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者出現(xiàn)SCr明顯改變(圖1)，尤其峰值SCr水平顯著升高，提示潛在不良預后風險，值得臨床高度關注。因此，動態(tài)連續(xù)監(jiān)測新冠肺炎患者SCr及BUN的變化，不僅有助于早期預測和診斷AKI，避免“沉默器官”損傷被臨床忽視，指導臨床及早采取干預措施改善預后，而且有助于預測臨床預后。

綜上所述，新冠肺炎患者的AKI發(fā)病率較高，年齡大、罹患基礎疾病者更容易并發(fā)AKI，影響臨床預后，動態(tài)監(jiān)測腎臟標志物有助于AKI的風險識別和早期診斷。由于本研究為單中心研究，樣本較小，具有一定的局限性，有待多中心、大樣本的臨床對照研究進一步驗證，為新冠肺炎患者AKI臨床診治提供臨床經(jīng)驗和循證醫(yī)學證據(jù)。