郭智東 王弋 蔡陽 陳方慧 謝璐帆

根據(jù)我國2015 年國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：胰腺癌的發(fā)病率屬第九位，6.74/10 萬人，其病死率居第六位，5.93/10 萬人［1］。胰腺癌目前仍是我國主要的惡性腫瘤死因之一，且惡性程度高［2］。胰腺癌常難于早期診斷，因缺乏診斷的特異性體征，就診時大多為中晚期，甚至出現(xiàn)梗阻性黃疸才被引起重視。同時因其病位較深，治療難度復(fù)雜，胰十二指腸切除術(shù)是其主要的手術(shù)方式［3］，但即使使用了根治性手術(shù)，術(shù)后五年生存率仍≤20%，因此目前術(shù)后輔助化療對延長生存期和改善生存質(zhì)量的研究方案頗為熱門。替吉奧作為口服、抗腫瘤作用強、毒副反應(yīng)小的抗癌劑［4］，常作為胰十二指腸切除術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。故本文將系統(tǒng)評價Ⅰ～Ⅲ期胰腺癌患者胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療臨床療效、生存率及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、會議和碩博士論文數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞：胰十二指腸切除術(shù)、替吉奧、輔助化療、胰腺癌、胰腺惡性腫瘤。外文數(shù)據(jù)庫Medline 和Cochrane library檢索外文文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞：pancreaticoduodenectomy，pancreatoduodenectomy，pancreatic cancer，pancreatic carcinoma，Gimeracil and Oteracil Porassium，adjuvant chemotherapy，聯(lián)合檢索。檢索時間范圍：2015 年1月至2019 年11 月。并通過查看已檢索出文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)以防遺漏。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：已全文發(fā)表的文獻(xiàn)，可手術(shù)切除的I～I(xiàn)II 期胰腺癌患者，進行胰十二指腸切除術(shù)并行替吉奧輔助化療的隨機對照試驗（RCT）。本研究納入的均行胰十二指腸切除術(shù)，且僅行替吉奧化療，對比以吉西他濱為主的方案，且符合臨床實際。（2）研究對象：患者必須證實為可手術(shù)切除的I～I(xiàn)II 期胰腺癌患者，病理診斷明確。（3）干預(yù)措施：干預(yù)措施為替吉奧治療可手術(shù)切除的胰腺癌患者的隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法；聯(lián)合組治療采用胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療；對照組采用胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合以吉西他濱為主的其他化療方案治療，具體藥物名稱、劑量及療程不限，且有國內(nèi)外公認(rèn)的療效評價指標(biāo)。（4）結(jié)局指標(biāo)：近期臨床療效、1 年生存率、2 年生存率、不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)研究對象不符合該分期患者；動物實驗；無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)或無法計算出四個表數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表的研究或文獻(xiàn)質(zhì)量低。

1.4 文獻(xiàn)資料提取和規(guī)范 由2 位研究者獨立進行文獻(xiàn)篩選和資料提取，包括一般資料（研究題目、第一作者、發(fā)表時間）、各組病例數(shù)、年齡、RCT 偏倚風(fēng)險指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評估 質(zhì)量評價按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.0.2 版中的評估方法，評價條目包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道偏倚和其他偏倚等。依據(jù)改良Jadad 評分法對納入的隨機對照研究進行評價［5］，1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。采用2 名研究人員對文獻(xiàn)質(zhì)量進行評價，若有分歧，通過第三方共同投票解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3 軟件包進行Meta分析。對計數(shù)資料，采用相對危險度（risk radio，RR）分析。對臨床研究異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若差異無統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)用固定效應(yīng)模式（fixed effects model）；若存在差異性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式（random effect model），可用漏斗圖分析判斷發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過計算機網(wǎng)絡(luò)與人工檢索的方式，獲得文獻(xiàn)共48 篇，分別根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)、閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要篩選出11 篇，其中中文文獻(xiàn)6 篇，外文文獻(xiàn)5 篇，按納入標(biāo)準(zhǔn)、全文閱讀篩選出7 篇，共878例I～I(xiàn)II 期胰腺癌患者，其中對照組436 例，治療組442 例。所選研究文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價均可見表1～2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.2 Meta 分析結(jié)果 （1）近期臨床療效評價：7 篇文獻(xiàn)全部符合標(biāo)準(zhǔn)，共納入878 例，對照組436 例，治療組442 例。異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.66），選用固定效應(yīng)模型，RR=1.37，95%CI［1.20，1.57］，P＜0.001。表明胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療組，其獲得的近期臨床療效評價高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（2）1 年生存率：6篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，共納入782 例，治療組393 例，對照組389 例。異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.79），選用固定效應(yīng)模型，RR=1.19，95%CI［1.11，1.27］，P＜0.001，表明胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療組可明顯提高胰腺癌患者1 年期生存率，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）2 年生存率：6 篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，共納入782 例，治療組393 例，對照組389 例。異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.61），選用固定效應(yīng)模型，RR=1.45，95%CI［1.28，1.65］，P＜0.001。表明胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療組，其2 年生存率較常規(guī)化療組高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 安全性評價 6 個研究［7-12］報道了不良事件和不良反應(yīng)，均提示消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等，今統(tǒng)計與之相關(guān)的不良反應(yīng)，如發(fā)生則統(tǒng)計。共5 篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，共納入734 例，治療組370 例，對照組364 例。根據(jù)隨機效應(yīng)模型分析顯示：胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療組與常規(guī)吉西他濱化療組引起不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（RR=0.85，95%CI［0.65，1.10］，P=0.21），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚評價 對各個研究結(jié)局做了漏斗圖，各結(jié)局指標(biāo)以SE（log［RR］）為縱坐標(biāo)，以RR 為橫坐標(biāo)，均顯示圖形左右不對稱，而且相對分散，說明納入的研究文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能，見圖1～4。

圖1 近期臨床療效評價漏斗圖

圖2 1年生存率評價漏斗圖

圖3 2年生存率評價漏斗圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率評價漏斗圖

3 討論

近年來隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變，胰腺癌的發(fā)病率逐年增高。年齡≥40 歲、無明顯誘因的腹痛、食欲不振、無家族遺傳性突發(fā)高血糖癥等均是胰腺癌的高危人群［13］。胰十二指腸切除術(shù)是目前根治、治愈胰腺癌的唯一方法。但術(shù)后的5 年生存率不足兩成，尋找高效、便捷、經(jīng)濟的術(shù)后輔助方案來延長患者生存周期及生活質(zhì)量則為目前臨床研究的新熱點［14］。替吉奧作為第三代尿嘧啶衍生物的口服抗癌劑，是由替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶以（1 ∶1 ∶0.4）摩爾比構(gòu)成的［15］。替加氟是5-氟尿嘧啶的前體藥，且口服生物利用度高，在體內(nèi)可持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-FU，進而發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶可有效抑制5-FU 的分解，延長抗腫瘤時效；奧替拉西鉀減少5-FU 的磷酸化，減少胃腸道的毒副反應(yīng)；故該藥具有抗癌活性高、時效久、毒副反應(yīng)低等優(yōu)勢，相對吉西他濱破壞腫瘤DNA 而發(fā)揮抗腫瘤的作用，具有更好的療效［16-17］。

本研究采用Meta 分析方法，共納入7 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合替吉奧輔助化療組在近期臨床療效評價改善、1 年和2 年生存率提高方面均優(yōu)于常規(guī)化療組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于納入文獻(xiàn)數(shù)量少，且樣本量小，故不足以發(fā)現(xiàn)兩組間的差異性。

本Meta 分析的RCT 仍存在如下缺點：（1）本文檢索文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)病例中分配方式均不清楚，因此患者的個人意愿及社會因素，增加了不同組別的異質(zhì)性；（2）文獻(xiàn)檢索中相關(guān)外文臨床文獻(xiàn)較少，多為病例報告，按標(biāo)準(zhǔn)納入的文獻(xiàn)更少，可能存在發(fā)表偏倚，且文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低，如缺如隨機方法、無盲法和報道偏移等；（3）本資料中漏斗圖均提示不對稱、散在分布，均存在發(fā)表偏倚，大多因為研究樣本量小，且缺少歐美等國的大規(guī)模臨床研究，目前就日本等一些小樣本研究，故不能排除報告偏倚。