陳楊波 曾倩怡 翟韻怡
【摘 要】目的:分析精神分裂癥患者使用氯氮平治療時(shí),其血藥濃度水平與QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率的相關(guān)性。方法:收集2016年1月1日至2019年12月31日于佛山市第三人民醫(yī)院住院接受治療的89例單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者,測(cè)定氯氮平血藥濃度和檢查心電圖,并計(jì)算QTc間期。根據(jù)氯氮平血藥濃度分為高濃度組(25例)、正常濃度組(32例)和低濃度組(32例),比較3組患者QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率,分析血藥濃度水平與QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率相關(guān)性。結(jié)果:3組不同氯氮平血藥濃度的患者QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.519,P=0.023)。兩兩比較:高血藥濃度組發(fā)生率高于正常血藥濃度組(48.0%VS 25.0%,P<0.05)和低血藥濃度組(48.0%VS 15.6%,P<0.05),正常血藥濃度組高于低血藥濃度組(25.0%VS 15.6%,P<0.05)。結(jié)論:氯氮平致QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率與血藥濃度成正相關(guān)
【關(guān)鍵詞】氯氮平,血藥濃度,QTc間期延長(zhǎng)
【中圖分類號(hào)】R749.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783(2020)11-33--02
氯氮平常用于治療難治性精神分裂癥,在具有強(qiáng)大療效的同時(shí)氯氮平還可導(dǎo)致一系列心臟副作用,如心肌炎、心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓和QT間期延長(zhǎng)等[1]。QT間期反映了心室肌從開(kāi)始除極到復(fù)極的時(shí)長(zhǎng),由于QT間期受心率影響較大,故常使用校正QT間期(QTc間期)。QTc間期延長(zhǎng)是氯氮平的常見(jiàn)的心臟不良反應(yīng)[2],當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)至超過(guò)500ms時(shí),患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TDP)風(fēng)險(xiǎn)大大增加[3],而有研究認(rèn)為,尖端扭轉(zhuǎn)型室速與使用抗精神病藥所導(dǎo)致的猝死相關(guān)[4],故須及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)。
由于氯氮平吸收和消除個(gè)體差異大,且受性別、年齡、體重和藥物相互作用等因素影響[5],目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)氯氮平血藥濃度與QTc間期延長(zhǎng)不良反應(yīng)相關(guān)性分析研究較少,探索氯氮平血藥濃度與QTc間期延長(zhǎng)的關(guān)系,可及早預(yù)測(cè)接受氯氮平治療患者的心臟不良事件,對(duì)用藥安全具有重要意義。
1 對(duì)象與方法
1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月1日至2019年12月31日住院接受治療,診斷為精神分裂癥且使用氯氮平治療的患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)》精神分裂診斷標(biāo)準(zhǔn);②病程>1年;③單一使用氯氮平治療,且治療時(shí)間>3個(gè)月;④年齡18~65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、糖尿病、甲亢、甲減和腦血管疾病病史;②伴發(fā)感染;③入院時(shí)已存在心電圖或心肌酶改變;④電解質(zhì)紊亂、肝腎功能不全、貧血、粒細(xì)胞減少;⑤吸煙、飲酒患者;⑥合并使用抗抑郁藥、氯氮平以外的抗精神病藥或具有對(duì)心臟復(fù)極潛在影響的藥物。共收集89例。
1.2 研究方法 從患者病歷中收集一般資料(性別、年齡、BMI和住院時(shí)間等)、生化指標(biāo)和氯氮平血藥濃度等資料。
1.2.1 心電圖監(jiān)測(cè)所有患者分別于入院時(shí)、用藥第2周、4周和第8周進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè),以QTc>440ms作為QTc間期延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)。
1.2.2 血藥濃度檢測(cè)及分組患者入院后于藥物治療方案穩(wěn)定后第2周抽取靜脈血,抽血時(shí)間為服藥12h后,采用液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)濃度檢測(cè)氯氮平血藥濃度。
參考神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AGNP)的精神科治療藥物監(jiān)測(cè)指南[6],按照氯氮平血清濃度將患者分為3組:高濃度組為氯氮平血藥濃度>600 ng/mL,共25例患者;低濃度組為血藥濃度<350 ng/mL,共32例患者;正常濃度組為血藥濃度350~600 ng/mL,共32例患者。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。3組患者年齡符合正態(tài)分布,用±s表示,采用方差分析,兩組間比較采用LSD法。性別比較采用χ2檢驗(yàn),血藥濃度和心電圖出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
2 結(jié)果
2.1 一般情況3組年齡(F=1.280,P=0.283)、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(F=3.013,P=0.054)、性別(χ2=5.645,P=0.059)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)
2.2 不同血藥濃度患者心電圖出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)的發(fā)生率氯氮平高血藥濃度組有12人(48.0%)心電圖結(jié)果出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng),正常血藥濃度組有8人(25.0%),低血藥濃度組5人(15.6%),3組不同氯氮平血藥濃度的患者Q-T間期發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.519,P=0.023),兩兩比較,氯氮平高血藥濃度組Q-T間期延長(zhǎng)發(fā)生率高于正常血藥濃度組(P<0.05)和低血藥濃度組(P<0.05),而正常血藥濃度組Q-T間期延長(zhǎng)發(fā)生率也高于低血藥濃度組(P<0.05)。
3 結(jié)論
氯氮平高血藥濃度組QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率高于正常血藥濃度組和低血藥濃度組,正常血藥濃度組發(fā)生率也高于低血藥濃度組,即氯氮平致QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率與血藥濃度成正相關(guān)。
4 討論
QTc間期延長(zhǎng)是心臟傳導(dǎo)阻滯的標(biāo)志,機(jī)制為阻斷人類hERG鉀離子通道[1],從而延長(zhǎng)心臟復(fù)極時(shí)間。QTc間期延長(zhǎng)是TdP的臨床特征之一,被視為T(mén)dP最重要的指標(biāo),藥物所致QTc間期延長(zhǎng)與TdP的相關(guān)性很強(qiáng)[7]。與經(jīng)典抗精神病藥一樣,非經(jīng)典抗精神病藥、抗抑郁藥均在一定程度上與QTc間期延長(zhǎng)相關(guān)[8]。QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素較多,如:藥物劑量過(guò)高、選擇靜脈方式給藥、年齡≥65歲、女性、合并心臟基礎(chǔ)疾病、存在低鉀血癥或低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂以及合并物質(zhì)濫用等[4]。聯(lián)合使用具有潛在延長(zhǎng)心室復(fù)極風(fēng)險(xiǎn)的抗精神病藥或抗抑郁藥,而且物質(zhì)濫用、酗酒等情況多見(jiàn),患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)等心臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大大增加。
對(duì)于長(zhǎng)期接受氯氮平治療的患者,氯氮平血藥濃度可更準(zhǔn)確地反映患者氯氮平的實(shí)際暴露劑量,本研究表明氯氮平血藥濃度水平與QTc間期延長(zhǎng)之間存在相關(guān)性,當(dāng)氯氮平血藥濃度較高時(shí),QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)加大,對(duì)存在高危因素的患者,可及早進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)處理,降低用藥風(fēng)險(xiǎn),保證用藥安全。
參考文獻(xiàn)
Ronaldson KJ.Cardiovascular Disease in Clozapine-Treated Patients:Evidence,Mechanisms and Management[J].Cns Drugs,2017,31(9):777-795.
楊勇,王祖承,盛尤榮,et al.精神藥物與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,24(2):155-160.
談艷,張少平,陳銀娣.抗抑郁藥和抗精神病藥物所致QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室速[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2004,030(005):附3-附5.
Judith,Brouillette,Stanley,Nattel.A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications.[J].The Canadian journal of cardiology,2017,33(12):1577-1586.
周云飛,高歡.影響氯氮平的血藥濃度、療效及副反應(yīng)因素的研究進(jìn)展[J].中華精神科雜志,2002,35(4):248-249.
Hiemke C,Bergemann N,Clement H,et al.Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology:Update 2017[J].Pharmacopsychiatry,2018,51(01/02):e1-e1.
Funk MC,Beach SR,Bostwick JR,et al.QTc Prolongation and Psychotropic Medications.[J].The American journal of psychiatry,2020,177(3):273-274.
丁發(fā)明,張新麗,王瓊,尹茂山.致QT間期延長(zhǎng)藥物使用風(fēng)險(xiǎn)管理的初步探討及啟示[J].中國(guó)藥物警戒,2018,15(9):545-549.