高潮，吳繼紅 綜述 羅怡 審校

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海 200031；2.國家衛(wèi)生健康委員會近視眼重點實驗室，上海 200031；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院近視眼重點實驗室，上海 200031)

多種原因(如老化、遺傳、局部營養(yǎng)障礙、免疫與代謝異常、外傷、中毒、輻射等)都能引起晶狀體囊膜損傷，使其滲透性增加及喪失屏障作用，或?qū)е戮铙w代謝紊亂，可使晶狀體蛋白發(fā)生變性形成混濁，即為白內(nèi)障，其實質(zhì)是晶狀體結(jié)構(gòu)被破壞失去透明性而變?yōu)榛鞚釥顟B(tài)，是最常見的致盲性眼病。雖然晶狀體與身體其他部分隔離，而且沒有血管，完全被晶狀體囊所包圍，但是在某些全身病(糖尿病)時，晶狀體常受累。糖尿病性白內(nèi)障與老年性白內(nèi)障在表現(xiàn)上無甚差別，唯前者發(fā)生年齡較早，且病程發(fā)展較快。青少年糖尿病性白內(nèi)障起始時，在前囊下出現(xiàn)水泡、水裂，皮質(zhì)淺層有灰白色致密點狀或雪花狀混濁，很快發(fā)展至成熟。組織學(xué)上空泡病變在緊靠囊下部位最明顯，而在許多情況下晶狀體核長期保持不變[1‐3]。糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展很大程度上受糖尿病的影響。然而，目前糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機制仍不明確，也未有相關(guān)有效的藥物治療。對糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機制研究至關(guān)重要。

1 糖尿病性白內(nèi)障的信號通路

糖尿病與白內(nèi)障之間的具體關(guān)系，在人類尚未得到充分闡明。已公認(rèn)的事實是，人類和動物的血中葡萄糖和半乳糖升高均可產(chǎn)生白內(nèi)障。多年來，動物實驗及體外觀察證實：晶狀體內(nèi)醛糖還原酶是產(chǎn)生糖代謝性白內(nèi)障的關(guān)鍵酶[4]。而醛糖還原酶在傳統(tǒng)認(rèn)為的糖尿病性白內(nèi)障的作用途徑(多元醇途徑)中起重要作用[5]：房水中的葡萄糖含量升高達(dá)到飽和后，激活醛糖還原酶，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖；山梨醇不易通過囊膜滲出，積聚后增加了晶狀體內(nèi)滲透壓，使過多水分進(jìn)入晶狀體，產(chǎn)生皮質(zhì)和核的混濁。同時，非酶性糖基化也被認(rèn)為在糖尿病性白內(nèi)障中起重要作用[6]：糖基化終末產(chǎn)物的形成導(dǎo)致晶體蛋白的糖化變性及ATP酶泵的改變引起滲透性應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致晶體蛋白的變性。Gong等[7]提出在糖尿病性白內(nèi)障中長鏈非編碼RNA通過p38MAPK信號途徑促使晶體上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡和氧化應(yīng)激。MAPK即絲裂原活化蛋白激酶，是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要物質(zhì)；MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，參與細(xì)胞的增殖分化的調(diào)控，在許多細(xì)胞增殖相關(guān)信號通路中具有關(guān)鍵作用[8]。特定的信號通路需要各類炎癥因子、生長因子、鈣離子等激活；除p38MAPK信號通路，激活核因子‐κB(NF‐κB)信號通路的激活在糖尿病性白內(nèi)障相關(guān)研究中也有被發(fā)現(xiàn)。糖尿病性白內(nèi)障的信號通路方面的研究往往需要先發(fā)現(xiàn)晶狀體上皮細(xì)胞所在微環(huán)境(如房水)中能激活特定信號通路的相關(guān)炎癥介質(zhì)或鈣離子等的變化，由此可能激活或抑制某信號通路，使特定蛋白的表達(dá)和功能發(fā)生改變，促使或加快白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展；這是常見的糖尿病性白內(nèi)障信號通路研究的策略。然而，各類信號通路涉及的刺激因子、蛋白功能及對細(xì)胞產(chǎn)生的作用繁多且不相同。此外，糖尿病性白內(nèi)障發(fā)展程度與糖尿病發(fā)病時長及血糖控制相關(guān)，且糖尿病胰島素治療可能對房水代謝產(chǎn)生影響；信號通路的研究需要嚴(yán)格控制糖尿病性白內(nèi)障的相關(guān)條件(血糖、胰島素使用等)。

2 糖尿病性白內(nèi)障的炎性介質(zhì)

相關(guān)研究[9‐11]發(fā)現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障與相關(guān)炎性介質(zhì)含量異常改變相關(guān)。糖尿病患者房水中各細(xì)胞因子濃度的改變(如IL‐1β，IL‐2，IFN‐γ，TNF‐α，IL‐4，IL‐5，IL‐6，IL‐10等)與炎癥相關(guān)，對白內(nèi)障的形成可能有重要影響。也有研究[12]指出炎癥反應(yīng)是糖尿病病程進(jìn)展的重要階段，其中IL‐6，IL‐8及TNF‐α被認(rèn)為是主要的因子；同時，炎癥介質(zhì)也可能與內(nèi)皮功能不良有關(guān)，導(dǎo)致房水中細(xì)胞因子含量增高，從而導(dǎo)致白內(nèi)障。該研究同時指出房水IL‐6的升高與年齡相關(guān)性白內(nèi)障也有關(guān)聯(lián)；同時炎癥介質(zhì)引起的內(nèi)皮功能不良可能限制胰島素的分泌并加重胰島素抵抗。而房水TNF‐α的升高可能通過激活NF‐κB信號通路在白內(nèi)障形成中產(chǎn)生相關(guān)作用。一項動物實驗[13]發(fā)現(xiàn)犬的血清TGF‐β1水平與年齡無關(guān)，與犬疾病的進(jìn)展程度相關(guān)；免疫組織化學(xué)檢測顯示7條犬被測出TGF‐β1受體表達(dá)，4條犬未被測出TGF‐β1受體表達(dá)，還有3條犬被測出TGF‐β1受體表達(dá)分布不均勻。有一部分患有糖尿病的犬晶狀體囊膜上被檢測出TGF‐β1受體表達(dá)。TGF‐β1受體在前囊型白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用[14‐15]。這可能提示TGF‐β1水平的增高與纖維化疾病間具有緊密關(guān)聯(lián)，其機制可能與高糖血癥相關(guān)。對于高糖血癥引起纖維化疾病，有假說認(rèn)為主要通過多元醇途徑、蛋白糖基化途徑、氧化應(yīng)激途徑等。炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和作用與血管功能緊密相關(guān)。目前，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障患者房水中不同炎癥介質(zhì)的表達(dá)改變，這可能是糖尿病影響自身血管后產(chǎn)生的結(jié)果；同時，炎癥因子的改變會激活或抑制相關(guān)信號通路，從而引起晶狀體上皮細(xì)胞的功能變化。然而，房水中表達(dá)改變的炎癥介質(zhì)是如何具體影響白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展仍未有確實研究。

3 糖尿病性白內(nèi)障相關(guān)的基因

基因?qū)用娴难芯繉沂炯膊“l(fā)生發(fā)展及發(fā)病機制具有重要的作用。糖尿病性白內(nèi)障之所以機制研究較為復(fù)雜，很重要的一方面在于糖尿病與白內(nèi)障兩種疾病的交集。既要發(fā)現(xiàn)與白內(nèi)障和糖尿病相關(guān)聯(lián)的致病基因，又要研究致病基因的具體作用，往往有相當(dāng)難度。然而，對一些特殊病例的基因分析也許可以提示相關(guān)基因與糖尿病性白內(nèi)障之間的關(guān)聯(lián)，對糖尿病性白內(nèi)障的基因研究起推進(jìn)作用。Lenfant等[16]曾發(fā)表過一份病例報道，其中對一名同時患有糖尿病及白內(nèi)障的黎巴嫩女孩(父母及另外4名兄弟姐妹均無糖尿病和白內(nèi)障)及其父母和3名兄弟姐妹血樣進(jìn)行全外顯子基因測序及蛋白結(jié)構(gòu)重塑，測序結(jié)果顯示雙基因突變，ABCC8基因位點2474G＞A，編碼精氨酸變?yōu)楣劝滨０?；CRYBB1基因位點211G＞A，編碼甘氨酸變?yōu)榻z氨酸。分析CRYBB1基因位點211G＞A的突變主要導(dǎo)致先天性白內(nèi)障，ABCC8基因位點2474G＞A的突變主要導(dǎo)致2型糖尿??；家族中母親與患病女孩攜帶有相同的基因，雖自訴無糖尿病及白內(nèi)障，但血糖水平較常人高，且一側(cè)晶狀體存在局限性皮質(zhì)混濁。Wasserman等[17]發(fā)現(xiàn)一名6歲大的白人男孩患有抗體陰性糖尿病及白內(nèi)障，糖化血紅蛋白＞14%，但父母及祖輩均無糖尿病史及先天性白內(nèi)障病史。對其采血進(jìn)行全外顯子從頭基因測序，結(jié)果顯示單基因突變，INS基因位點94G＞A，編碼甘氨酸變?yōu)榻z氨酸。分析INS基因與胰島素功能缺失相關(guān)，容易引起永久性新生兒糖尿病，但少有引起抗體陰性糖尿病；更為重要的是該報道發(fā)現(xiàn)了INS基因與獲得性白內(nèi)障之間存在關(guān)聯(lián)。

隨著生物信息技術(shù)快速發(fā)展，信息生物學(xué)及其相關(guān)技術(shù)已被引入眼科，并已在角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜以及大腦初級視覺皮質(zhì)等研究中應(yīng)用[18‐25]，也涉及眼科相關(guān)疾病研究[26‐27]。目前生物信息技術(shù)在白內(nèi)障研究工作主要從兩方面著手：一方面，從與白內(nèi)障形成有關(guān)的重要功能蛋白出發(fā)，通過各種雜交技術(shù)找到其染色體編碼位點，作為突變研究中的重要候選基因；另一方面，對典型的大樣本家系資料，進(jìn)行連鎖分析、全基因組掃描確定染色體定位，然后對定位區(qū)域內(nèi)候選基因篩選測序發(fā)現(xiàn)突變位點，來明確與白內(nèi)障形成相關(guān)的基因，而這些都需要應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)。利用生物數(shù)據(jù)庫是目前白內(nèi)障研究中應(yīng)用較為廣泛的生物信息學(xué)技術(shù)，生物信息技術(shù)的應(yīng)用使各項分散的數(shù)據(jù)研究整體化，為糖尿病性白內(nèi)障基因的機制研究更具系統(tǒng)性。Permana等[28]研究表明：通過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(Protein Data Bank，PDB)和線粒體突變數(shù)據(jù)庫(A Human Mitochondrial Genome Database，MITOMAP)，以牛ATP合成酶為模型，同源模擬人ATP合成酶的子結(jié)構(gòu)ATPase6上第167位氨基酸的突變(G＞A，由絲氨酸AGU＞天冬氨酸AAU)，并用分子模擬對接分析突變后表達(dá)蛋白的差異；得出m.9053G＞A突變(S167N)同時存在于糖尿病及白內(nèi)障，使其成為一種新的糖尿病性白內(nèi)障的基因標(biāo)記。研究中模擬人ATP合成酶的子結(jié)構(gòu)ATPase6上第167位氨基酸的突變后，天冬氨酸比絲氨酸親水性更強，可能導(dǎo)致基因突變后的蛋白更易發(fā)生變性，引起白內(nèi)障。同時，各種基因芯片也越來越多地被應(yīng)用于白內(nèi)障研究。有研究[29]采用Affymetrix SNP6.0基因芯片和Illumina OmniExpress基因芯片對2 341名糖尿病患者和2 878名非糖尿病患者進(jìn)行基因測序，同時記錄所有受試者的年齡、性別、BMI、膽固醇、血鈣等指標(biāo)。研究中通過基因芯片的測序，發(fā)現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障患者中位于CACNA1C基因的rs2283290位點發(fā)生突變；同時兩者的血鈣在統(tǒng)計學(xué)上具有差異。由于糖尿病性白內(nèi)障病因復(fù)雜，晶體混濁類型繁多；rs2283290參與調(diào)控人體多項功能，包括鈣離子通道的形成，提示結(jié)論中二者之間的相關(guān)性；CACNA1C基因與糖尿病性白內(nèi)障可能存在相關(guān)性，具體機制不明；鈣離子在糖尿病性白內(nèi)障的形成中可能具有作用。既往實驗結(jié)果也已證實，白內(nèi)障中Ca2+‐CaM異常。Ca2+可以使α‐晶體蛋白兩條完整的多肽鏈或其亞單位之間發(fā)生交聯(lián)；β‐晶體蛋白也可由于谷氨酰胺酶被Ca2+激活，通過二硫鍵交聯(lián)，從而導(dǎo)致晶狀體的混濁，形成白內(nèi)障。Maddala等[30]曾在小鼠白內(nèi)障模型中檢測出L型鈣離子通道1.2和1.3廣泛分布及表達(dá)于小鼠晶體上皮細(xì)胞中；應(yīng)用非洛地平或硝苯吡啶對L型鈣離子通道抑制后會導(dǎo)致進(jìn)行性皮質(zhì)性白內(nèi)障的形成，同時還會導(dǎo)致晶狀體質(zhì)量的下降。該研究中發(fā)現(xiàn)對L型鈣離子通道抑制后產(chǎn)生的白內(nèi)障與水通道蛋白及肌球蛋白的磷酸化和連接蛋白的表達(dá)相似，推測L型鈣離子通道可能通過水通道蛋白及肌球蛋白的磷酸化和連接蛋白的表達(dá)在晶狀體透明性的維持中具有調(diào)節(jié)作用。Arruda等[31]的研究表明：Ca2+存在于細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是蛋白質(zhì)翻譯后加工過程中非常重要的因素，同時線粒體正常功能的維持也需要Ca2+；Ca2+分布的異常會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體功能障礙，可以引起相關(guān)代謝性疾病，其中就包括糖尿病。綜上所述，Ca2+在糖尿病性白內(nèi)障中可能具有重要作用，但是相關(guān)機制仍需進(jìn)一步研究。

4 糖尿病及相關(guān)眼病中的外泌體及非編碼RNA

目前，糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機制研究已不僅將晶狀體作為研究對象，還研究晶狀體所處的微環(huán)境變化。其中，房水外泌體就是一種可能的研究對象。外泌體是一種細(xì)胞主動分泌的囊泡，又稱微小細(xì)胞外囊泡，大小為30～150 nm；人體內(nèi)大約有外泌體1014個，近乎平均每個細(xì)胞產(chǎn)生1 000～10 000個，且?guī)缀跛蓄愋图?xì)胞均能產(chǎn)生外泌體，但即使同一種細(xì)胞分泌的外泌體都有可能具有很大的功能區(qū)別[32]。外泌體的主要組成成分是蛋白，脂質(zhì)及核酸。蛋白主要包括膜轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白、融合蛋白、熱休克蛋白(HSP70和HSP90)、整合素、人類表皮受體家族如Rab蛋白，CD9，CD63，CD81，CD82等；脂質(zhì)主要包括膽固醇、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、飽和脂肪酸，多為生物膜成分；而核酸主要以RNA為主，富含微小RNA(miRNA)，有信使RNA(mRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)。外泌體具有排除細(xì)胞代謝物，細(xì)胞通訊(包括免疫應(yīng)答、抗原呈遞)，細(xì)胞物質(zhì)交換及細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化、腫瘤侵襲等功能，在腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、血液病、肝病、傳染性疾病、糖尿病及眼病都有研究和應(yīng)用[33‐43]。在糖尿病中，外泌體產(chǎn)生作用的重要途徑是通過miRNA[44‐46]。有研究[47]發(fā)現(xiàn)房水中富含外泌體，且通過超速離心后可以提取外泌體；經(jīng)miRNA測序后發(fā)現(xiàn)房水外泌體中含有10余種miRNA(包括miR‐486‐5p，miR‐204及miR‐184等)。Kamalden等[48]的研究表明高糖條件下大鼠胰腺β細(xì)胞來源的外泌體富含miR‐15a，可誘導(dǎo)miR‐15a在Muller細(xì)胞中過表達(dá)，并通過靶向Akt3介導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而參與視網(wǎng)膜損傷。此外，研究[49]發(fā)現(xiàn)外泌體富含影響血管內(nèi)皮完整性的miRNA，通過誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中起顯著作用。近期，有研究[50]發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒中攜帶IgG的外泌體會破壞視網(wǎng)膜微血管，引起糖尿病性視網(wǎng)膜病變；其含量的大小是糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要因素。單核細(xì)胞的浸潤在多種眼部疾病中被廣泛發(fā)現(xiàn)，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變[51]。最新研究[52]顯示視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞來源的外泌體可靶向殺傷單核細(xì)胞或重編程其免疫表型，從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

然而在白內(nèi)障方面(特別是糖尿病性白內(nèi)障)，外泌體直接作用的相關(guān)研究仍十分缺乏，更多的是對外泌體所含成分的相關(guān)研究。外泌體中富含的重要成分之一就是非編碼RNA(包括circRNA，miRNA等)。作為非編碼RNA之一的circRNA，在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等領(lǐng)域被越來越多地研究[53‐54]。circRNA是細(xì)胞內(nèi)的線性RNA通過索尾剪接的方式所形成的具有封閉狀環(huán)的非編碼RNA，最早發(fā)現(xiàn)于2012年[55]，廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞[56]；相較于線性RNA，circRNA具有較高的穩(wěn)定性，且可以通過circRNA‐miRNA‐mRNA的途徑對基因的表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[57‐65]。Zheng等[57]就來自人體6個正常組織(腦、結(jié)腸、心、肝、肺和胃)及7個癌變組織(膀胱上皮癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、腎透明細(xì)胞癌和前列腺腺癌)進(jìn)行無核糖體的RNA測序，檢測至少27000種circRNA，并研究其中一種環(huán)狀RNA——circHIPK3的作用；結(jié)果circHIPK3可以結(jié)合9種miRNA(miR‐124，152，193a，29a，29b，338，379，584，654)，并且與miRNA‐124的結(jié)合作用最強。其中，circHIPK3來源于基因HIPK3的第二外顯子，為非編碼RNA，但可以通過結(jié)合miRNA對一些基因的表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。miRNA本身就對基因的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，有研究[66]提出Rg1通過下調(diào)miRNA‐2113的表達(dá)，提高了lncRNA‐RP11‐982M15.8及Zeb1基因的表達(dá)，從而抑制高糖引起的Muller細(xì)胞的活化和纖維化。Shan等[67]也通過研究表明circHIPK3在糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜中顯著上調(diào)，circHIPK3的沉默或過表達(dá)會改變糖尿病小鼠視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的活性、增殖、遷移等特性，且circHIPK3是通過結(jié)合miR‐30a‐3p來調(diào)節(jié)VEGFC，F(xiàn)ZD4及WNT2等基因的表達(dá)。而circHIPK3在白內(nèi)障疾病的研究中也有應(yīng)用。Liu等[68]發(fā)現(xiàn)在所有類型的老年性白內(nèi)障(包括皮質(zhì)性、核性及后囊下型)中circHIPK3都顯著下調(diào)，且circHIPK3的沉默會導(dǎo)致miR‐193a的表達(dá)增加，而miR‐193a可以通過結(jié)合基因CRYAA的特定位點抑制其表達(dá)，從而導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。除此之外，circRNA還可作為生物監(jiān)測工具[69]，同時還具有結(jié)合、整理及隔離蛋白以達(dá)到調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間相互作用的功能[70]。然而，目前circRNA調(diào)節(jié)作用時的具體定位及降解仍不清楚，還需要進(jìn)一步研究[71]。CircRNA的作用方式如圖1所示。非編碼RNA的調(diào)節(jié)作用主要以miRNA對編碼基因的表達(dá)產(chǎn)生影響，故可以推測房水外泌體作為微環(huán)境，對晶狀體上皮細(xì)胞的作用可能通過外泌體miRNA對晶狀體上皮細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵基因的表達(dá)產(chǎn)生影響(圖2)，然而具體機制及與糖尿病的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步研究。

5 糖尿病性白內(nèi)障相關(guān)的藥物

目前，各類型白內(nèi)障的有效治療方法還是手術(shù)，仍沒有任何一種藥物可以有效抑制或延緩白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展。由于糖尿病性白內(nèi)障較老年性白內(nèi)障發(fā)生年齡較早，且病程發(fā)展較快；找到有效的抑制或延緩糖尿病性白內(nèi)障的藥物具有重要意義。Grama等[72]的動物研究表明：通過給STZ誘導(dǎo)的糖尿病性白內(nèi)障小鼠喂食姜黃素微粒，發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗氧化、抗炎等所用，可能通過調(diào)節(jié)蛋白氧化反應(yīng)、蛋白質(zhì)糖化作用、晶體蛋白結(jié)構(gòu)分布、多元醇途徑等延緩糖尿病性白內(nèi)障，但實驗中服用姜黃素對小鼠的血糖及胰島素水平并沒有影響。其他動物研究[73]中，通過給STZ誘導(dǎo)的糖尿病性白內(nèi)障大鼠喂食DL‐丁基苯酞(dl‐3‐n‐butylphthalide，NBP)；并與空白組和糖尿病組比較白內(nèi)障的進(jìn)展程度、血清活性氧含量、8‐羥化脫氧鳥苷含量、丙二醛含量、蛋白含量等；發(fā)現(xiàn)NBP組大鼠的血糖比糖尿病組的低，血清活性氧含量比糖尿病組的低，白內(nèi)障進(jìn)展比糖尿病組更慢，同時NBP上調(diào)了Nrf2的表達(dá)，加強了內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激作用。研究同時指出NBP延緩糖尿病性白內(nèi)障的具體機制不明，可能與其上調(diào)Nrf2的表達(dá)，從而降低血清活性氧含量、8‐羥化脫氧鳥苷含量、丙二醛含量相關(guān)。另外，Mirsky等[74]發(fā)表的研究中，給STZ誘導(dǎo)的糖尿病性白內(nèi)障大鼠喂食從酵母中提取的糖耐量因子(glucose tolerance factor，GTF)；并與空白組和糖尿病組比較血糖、血醛糖還原酶含量、白內(nèi)障進(jìn)展程度、蛋白含量、酶促分析等；發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠白內(nèi)障進(jìn)展較對照組慢，晶體蛋白含量較對照組多，血醛糖還原酶含量較對照組少。此研究中分析GTF通過抑制血醛糖還原酶的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕或延緩白內(nèi)障發(fā)生。但GTF的分子結(jié)構(gòu)尚不明確，提純方法也未統(tǒng)一。而Bahmani等[75]的實驗則表明：藏紅花素能有效緩解糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展，但臧紅花素延緩糖尿病性白內(nèi)障的機制尚不明確，可能與抑制糖基化及α‐晶體蛋白的失活相關(guān)。另一個實驗[76]也通過體外培養(yǎng)和體內(nèi)培養(yǎng)得出：石斛酚和丁香酸提高人晶體上皮細(xì)胞透明度，使大鼠白內(nèi)障減輕；同時，測得檢測醛糖還原酶Asn160Ala突變。同時實驗指出石斛酚和丁香酸可能誘導(dǎo)醛糖還原酶結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致晶體蛋白變性減緩。然而，這些實驗中所研究的藥物或提純方式不統(tǒng)一，或?qū)μ悄虿⌒园變?nèi)障的作用途徑較為單一，針對實際臨床上發(fā)病機制復(fù)雜的糖尿病性白內(nèi)障可能效果乏力。

6 結(jié)語

目前在糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機制的研究中已取得較多結(jié)果，在信號通路、炎性介質(zhì)、外泌體、非編碼RNA及藥物治療等多方面都有一定程度的研究；尤其在疾病相關(guān)的基因研究、外泌體及非編碼RNA研究等方面，對揭示糖尿病與白內(nèi)障之間的進(jìn)一步關(guān)聯(lián)有著越來越重要的作用。然而，即便如此，仍然不能闡明糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病的具體機制，相關(guān)的藥物治療也尚未能有突破性的進(jìn)展。糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機制和藥物治療還需要進(jìn)一步的研究和發(fā)現(xiàn)。