劉雪薇 綜述 李曉，林建偉，王林洪 審校

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，河北 唐山 063000)

隨著二胎政策的放開(kāi)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)水平的提高，妊娠期糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)病率逐年增加，DR成為生育期婦女主要致盲疾病之一。每年約23%的糖尿病患者并發(fā)DR，增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)在糖尿病患者中發(fā)病率為2.8%，非增殖性DR(non‐proliferative diabetic retinopathy，NPDR)的比例為19.1%，這些DR患者發(fā)生失明率達(dá)1.1%[1‐2]。本綜述從妊娠期DR的影響因素、篩查及防治措施3個(gè)方面進(jìn)行論述，旨在降低生育期婦女致盲率，提高其生活質(zhì)量。

1 影響因素

DR是一種常見(jiàn)的致盲眼病，妊娠本身就是導(dǎo)致妊娠期DR進(jìn)展的獨(dú)立影響因素[3]。在一項(xiàng)前瞻性研究[4]中，1型糖尿病孕婦的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展率是非妊娠糖尿病患者的2倍。此外，妊娠期DR發(fā)生發(fā)展的影響因素還包括年齡及妊娠糖尿病病程、高血糖與胰島素抵抗、高血壓、相關(guān)激素水平、易感基因等[5‐6]。

1.1 年齡與妊娠糖尿病病程

年齡在妊娠期間DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Cai等[7]對(duì)3 100例2型糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)年輕患者較年長(zhǎng)患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)更高。妊娠糖尿病病程越長(zhǎng)，孕婦發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)越大。丁娟等[8]研究表明：病程≥9個(gè)月的妊娠期糖尿病患者患DR風(fēng)險(xiǎn)是病程＜9個(gè)月者的5.47倍。

1.2 高血糖與胰島素抵抗

長(zhǎng)期高血糖引起血糖波動(dòng)是妊娠期糖尿病患者發(fā)生DR的影響因素，妊娠期DR的發(fā)生發(fā)展與糖化血紅蛋白(HbA1c)高水平呈正相關(guān)。Arévalo等[9]學(xué)者認(rèn)為：HbA1c的高表達(dá)降低紅細(xì)胞的攜氧能力，長(zhǎng)期低氧可引起視網(wǎng)膜新生血管膨大，形成微血管瘤、玻璃體機(jī)化及積血、視網(wǎng)膜脫離、失明等惡性后果。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能減退也是妊娠期糖尿病患者發(fā)生DR的影響因素，Park等[10]研究發(fā)現(xiàn)：1型糖尿病患者較2型糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)高，使用胰島素的2型糖尿病患者較未使用者DR的發(fā)病率高。

1.3 高血壓

高血壓是妊娠期糖尿病患者DR進(jìn)展的影響因素之一，其中較高的收縮壓是進(jìn)展的主要因素，但目前防止進(jìn)展的最佳范圍尚不確定。在第1次產(chǎn)前檢查時(shí)嚴(yán)格控制血糖和血壓的情況下，對(duì)既往糖尿病患者來(lái)說(shuō)，舒張壓是先兆子癇唯一獨(dú)立的可變化的影響因素[11]。Rosenn等[12]在1項(xiàng)對(duì)154名婦女的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)：在51例妊娠期DR患者中，18例先前存在動(dòng)脈高血壓，22例發(fā)展為妊娠高血壓。徐鑫等[13]對(duì)110例妊娠高血壓患者隨訪觀察，結(jié)果表明：妊娠期高血壓、子癇前期及子癇發(fā)生視網(wǎng)膜病變發(fā)生率分別為61.54%，78.00%及100.00%，重度和早發(fā)性子癇前期較輕度或晚發(fā)性子癇前期發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)更高。先兆子癇與妊娠后幾十年內(nèi)母親患DR的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

1.4 相關(guān)激素水平

視網(wǎng)膜新生血管的形成與視網(wǎng)膜中生長(zhǎng)因子的調(diào)控失衡有關(guān)，而垂體生長(zhǎng)激素(GH‐N)、胎盤(pán)生長(zhǎng)激素(GH‐V)、催乳素(prolactin，PRL)和胎盤(pán)催乳素(placental lactogen，PL)等生長(zhǎng)激素可能在其中發(fā)揮重要作用。研究[14]證實(shí)：GH‐N與DR相關(guān)，且GH‐N和PRL的缺乏與DR的消退有關(guān)，而血清GH‐N，GH‐V和PL水平的升高促進(jìn)了DR的發(fā)生，但GH‐V和PL在DR發(fā)病機(jī)制中的潛在意義還有待更多的研究。GH‐N和PRL通過(guò)促進(jìn)新生血管參與DR。此外，周駿等[15]在糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)中證明胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)基因敲除的小鼠對(duì)血‐視網(wǎng)膜屏障功能障礙、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管退化及視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡都能得到預(yù)防。

1.5 易感基因

妊娠期DR發(fā)生與基因易感性相關(guān)，Peng等[16]在一項(xiàng)對(duì)1 972例2型糖尿病中國(guó)患者的研究中發(fā)現(xiàn)：編碼E3泛素連接酶的ZNRF1基因和編碼C‐凝集素家族的COLEC12基因與DR相關(guān)，編碼SCY1樣1結(jié)合蛋白1的SCYL1BP1(又名GORAB)基因與細(xì)胞凋亡抑制因子5(apoptosis inhibitor 5，API5)基因與嚴(yán)重的DR相關(guān)。CNK SR3是醛固酮受體靶基因，SCAF8是RNA成熟因子，相關(guān)研究[17]證實(shí)SCAF8‐CNKSR3基因的rs955333變異與DR的易感性相關(guān)。此外，編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)的C677T基因、III型纖連蛋白域蛋白5(fibronectin type III domain containing protein 5，F(xiàn)NDC5)基因和醛酮還原酶家族1中的AKR1B1基因等易感基因都可能是妊娠期DR的易感基因[18‐20]。

1.6 其他影響因素

影響妊娠期糖尿病患者DR進(jìn)展的其他影響因素還包括脂代謝異常、肥胖、缺乏體育運(yùn)動(dòng)、吸煙、糖尿病腎病、糖尿病家族史、糖尿病低齡化患病、維生素D、高尿酸血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝病、亞臨床甲狀腺功能減低等。此外，機(jī)體中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、超敏C反應(yīng)蛋白(high‐sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein4，RBP4)、血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平直接與妊娠期DR相關(guān)[21‐22]。

2 篩查

妊娠期DR早期癥狀隱匿，許多人在出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥時(shí)才被診斷，因此早期篩查和及時(shí)轉(zhuǎn)診是防盲工作中的重要環(huán)節(jié)，有利于生育期婦女減少視力損害及降低致盲率，減少醫(yī)療成本，提高生育期婦女生活質(zhì)量。

2.1 篩查的內(nèi)容

生育期婦女做好早期DR篩查是避免永久性視力障礙非常有效的一步。妊娠期DR患者應(yīng)進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估和全身狀態(tài)評(píng)估，其中視覺(jué)評(píng)估包括視力檢查、視覺(jué)癥狀、眼底表現(xiàn)等；全身狀態(tài)包括妊娠時(shí)間及糖尿病病程、血糖及HbA1c、血壓、血脂、體重指數(shù)(BMI)、腎病和用藥史等[2]。

2.2 篩查的技術(shù)手段

裂隙燈生物顯微鏡和眼底鏡等傳統(tǒng)的眼底檢查需要由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行操作，眼底照相能記錄眼病變及確定疾病的詳細(xì)嚴(yán)重程度，但無(wú)法有效篩查黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)。熒光血管造影可作為評(píng)價(jià)DME是否存在視網(wǎng)膜新生血管和血管灌注情況的指導(dǎo)。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)可用于定位視網(wǎng)膜增厚區(qū)域，也可用于詳細(xì)說(shuō)明DME特定的形態(tài)學(xué)變化，如視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、視網(wǎng)膜下積液或脫離以及玻璃體視網(wǎng)膜牽引[23]。眼底相干光層析血管成像術(shù)在不需要注射熒光素染料的條件下就能夠顯示視網(wǎng)膜微血管和毛細(xì)血管網(wǎng)，因此是侵入性熒光素血管造影術(shù)的潛在替代品。然而，眼底相干光層析血管成像術(shù)在DR和DME評(píng)估和治療中的確切作用仍有待確定[24]。人工智能采用對(duì)DR經(jīng)典特征的基礎(chǔ)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，有利于實(shí)現(xiàn)篩查DR的自動(dòng)化，從而釋放出有限的醫(yī)療資源。但基于人工智能尚處在起步階段，存在潛在的安全挑戰(zhàn)及經(jīng)濟(jì)原因，大規(guī)模將人工智能技術(shù)應(yīng)用于篩查DR還存在局限性[25]。

2.3 篩查的時(shí)間及轉(zhuǎn)診

由于各個(gè)國(guó)家醫(yī)療體系發(fā)達(dá)程度不同，不同的出版物中針對(duì)妊娠期糖尿病的初篩時(shí)間表和轉(zhuǎn)診指南也略有不同。丹麥學(xué)者提出根據(jù)患者高危因素(包括妊娠期糖尿病病程較長(zhǎng)、血糖值及HbA1c、高血壓、高脂血癥、DR的分級(jí)等)預(yù)測(cè)發(fā)生DR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，從而制訂個(gè)性化的DR初篩及隨診計(jì)劃；馬來(lái)西亞指南建議妊娠期糖尿病患者都應(yīng)于妊娠初3個(gè)月進(jìn)行初篩；美國(guó)眼科學(xué)會(huì)、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組和新西蘭太平洋眼科研究所和國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)則認(rèn)為妊娠期糖尿病患者暫時(shí)的糖耐量減退狀態(tài)導(dǎo)致DR發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)較低，提出妊娠期糖尿病患者在懷孕期間不需要眼底初篩及隨訪[26‐30]。目前就妊娠期DR的轉(zhuǎn)診時(shí)間尚缺乏高質(zhì)量的研究，各國(guó)對(duì)于轉(zhuǎn)診時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但如果妊娠期DR患者出現(xiàn)突發(fā)視力喪失、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜前或玻璃體出血、虹膜紅變須立即需急診轉(zhuǎn)至眼科就診[29]。

3 防治措施

加強(qiáng)妊娠期DR患者早期防治、孕期產(chǎn)檢及胎兒監(jiān)測(cè)是當(dāng)前最有效的干預(yù)措施。妊娠期DR患者需要內(nèi)分泌醫(yī)生、眼科醫(yī)生及產(chǎn)科醫(yī)生的協(xié)助治療，為孕前、孕期及產(chǎn)后臨床防治提供指導(dǎo)。

3.1 預(yù)防措施

對(duì)妊娠期DR患者而言，加強(qiáng)健康教育，提倡合理飲食和鍛煉，定期篩查，優(yōu)化血糖、血壓及血脂等代謝紊亂的指標(biāo)能有效延緩DR進(jìn)展。高血糖和血糖控制在DR的發(fā)展中具有矛盾作用，一方面高血糖癥是妊娠期DR發(fā)生的影響因素，另一方面加強(qiáng)DR患者血糖控制可能會(huì)使DR惡化。由于優(yōu)化血糖控制的長(zhǎng)期收益超過(guò)了DR惡化的短期風(fēng)險(xiǎn)，因此當(dāng)前認(rèn)為應(yīng)用監(jiān)控血糖更有利于延緩DR的進(jìn)展[4]。對(duì)于通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)控制血糖不佳的患者，建議使用不易通過(guò)胎盤(pán)的胰島素控制血糖(HbA1c＜6.5%、空腹血糖＜7.0 mmol/L及隨機(jī)血糖＜10.0 mmol/L)[4,29]。

3.2 眼科治療

3.2.1 視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)

視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)的適應(yīng)證包括妊娠時(shí)視網(wǎng)膜新生血管、顯著DME、重度NPDR和早期PDR[29]。妊娠期DR合并DME患者因分娩后水腫消退的可能性較大只需隨訪觀察；對(duì)于需要治療的妊娠期DR合并DME(通常視力≤0.5)，考慮胎兒安全問(wèn)題，應(yīng)避免玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素、玻璃體切除術(shù)、基因治療等治療，而選用安全性高的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)[31]。建議不合并DME的妊娠期NPDR患者只需隨訪，對(duì)于妊娠期不合并DME的嚴(yán)重NPDR和早期PDR患者而言，早期使用光凝治療較推遲使用更易發(fā)生視力下降，可考慮在能看清眼底前推遲使用光凝治療。雖然目前尚缺乏妊娠期間行玻璃體切除術(shù)安全性的證據(jù)，但當(dāng)晚期PDR孕婦出現(xiàn)玻璃體出血(3個(gè)月以上不能自發(fā)吸收)、視網(wǎng)膜增殖伴有牽引性視網(wǎng)膜脫離時(shí)，玻璃體切除術(shù)可改善DR纖維增生期和增生晚期預(yù)后[2,29]。

3.2.2 玻璃體腔注射抗VEGF藥物

VEGF是一個(gè)需要結(jié)合酪氨酸激酶受體VEGFR‐1和VEGFR‐2的二聚體蛋白，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分裂、存活和遷移，對(duì)維持胎兒血管發(fā)育及器官生成具有重要意義[32]。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，在孕期抗VEGF藥物治療的23例案例報(bào)道中，3例使用貝伐單抗的孕早期患者出現(xiàn)流產(chǎn)[33]。雖然目前就孕期抗VEGF藥物治療還缺乏大樣本研究，但是基于抗VEGF藥物對(duì)胎兒缺乏良好的安全數(shù)據(jù)，建議妊娠期DR者謹(jǐn)慎應(yīng)用抗VEGF藥物，尤其是孕早期患者[34]。

3.3 胎兒監(jiān)測(cè)

血糖控制不佳的妊娠期DR患者，不僅增加孕婦發(fā)生妊娠高血壓綜合征及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且使胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒酮癥酸中毒等近期危害顯著增加，而且隨著時(shí)間推移，對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的危害也逐漸明顯[35]。劉洪慧等[36]認(rèn)為胎兒監(jiān)測(cè)在高危妊娠中具有重要的臨床意義，證實(shí)增加胎心監(jiān)護(hù)頻率及胎兒彩超監(jiān)測(cè)胎兒運(yùn)動(dòng)情況是否降低母兒近期風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

DR是生育期婦女主要致盲疾病之一，妊娠期DR的發(fā)生發(fā)展影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，目前臨床上對(duì)于生育期婦女DR患者未進(jìn)行規(guī)范的監(jiān)測(cè)與治療。研究生育期婦女DR進(jìn)展的影響因素，進(jìn)行規(guī)律臨床眼底篩查及轉(zhuǎn)診，進(jìn)行早期防治、孕期產(chǎn)檢及胎兒監(jiān)測(cè)，以達(dá)到提高生育期婦女生活質(zhì)量、降低生育期婦女致盲率目的。