林凌 馬春梅 顏濤玲

【摘要】 目的：比較卡貝縮宮素和縮宮素預防擇期剖宮產術產后出血的療效和安全性。方法：網(wǎng)絡檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、OVID、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫的相關隨機對照研究，檢索時間范圍均為建庫至2019年4月。結果：卡貝縮宮素組額外縮宮劑使用率低于縮宮素組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]。兩組產后出血率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72];兩組產后24 h血紅蛋白下降量比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95];兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]。兩組面部潮紅、頭痛、頭暈、低血壓、腹痛等不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：卡貝縮宮素對擇期剖宮產術產后出血的預防效果優(yōu)于縮宮素，且不增加不良反應發(fā)生。

【關鍵詞】 卡貝縮宮素 縮宮素 擇期剖宮產 產后出血 Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）27-000-05

[Abstract] Objective： To compare the efficacy and safety of Cabbie Oxytocin and Oxytocin in preventing postpartum hemorrhage after elective cesarean section. Method： The relevant randomized controlled studies in PubMed， Cochrane Library， EMBASE， OVID， CNKI， Wanfang database and Weipu database were searched online， and the retrieval time range was from establishment of the database to April 2019. Result： The utilization rate of additional contractile agent in the Cabbie Oxytocin group was lower than that in the Oxytocin group， and the difference was statistically significant [RR=0.64， 95%CI （0.51， 0.80）， P=0.000 1]. There was no statistically significant difference in the rates of postpartum hemorrhage between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.51， 1.77）， P=0.72]， there was no statistically significant difference in hemoglobin decrease 24 h after delivery between the two groups [MD=-0.05， 95%CI （-0.17， 0.07）， P=0.95]， there was no statistically significant difference in the incidence of nausea and vomiting between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.72， 1.09）， P=0.26]. There were no significant difference in facial flushing， headache， dizziness， hypotension， stomachache between two groups （P>0.05）. Conclusion： Current evidence shows that Cabbie Oxytocin is superior to Oxytocin in the prevention of postpartum hemorrhage after elective cesarean section， without increasing the adverse effects.

[Key words] Cabbie Oxytocin Oxytocin Selective caesarean Postpartum haemorrhage Meta analysis

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， China

產后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范圍內產婦死亡主要原因[1]，是發(fā)展中國家產婦死亡的首要原因[2]。其中約70%的病因為子宮收縮乏力[3]?？s宮素是全球最常用的子宮收縮劑，而且近幾年Cochrane系統(tǒng)分析顯示縮宮素在治療PPH方面是有效的[4-5]。然而，縮宮素在預防PPH方面并不是那么絕對，往往需要追加其他子宮收縮藥物，在剖宮產手術中需要追加子宮收縮藥物的比例可高達27%[6]。目前根據(jù)英國國家醫(yī)療服務體系（NHS）統(tǒng)計，2017年和2018年，英格蘭12%～13%分娩是通過擇期剖宮產完成的，而我國在JAMA上發(fā)表的文章顯示2014年中國剖宮產率為34.9%[7]，而隨著二孩政策放開擇期剖宮產率仍將保持在較高水平。

卡貝縮宮素是一種新型長效的合成的催產素，具有子宮收縮劑的特性。靜脈注射后，2 min內產生強直性子宮收縮，持續(xù)約6 min，然后有節(jié)奏地收縮60 min。若采用肌肉注射卡貝縮宮素，強直性宮縮可延長至約11 min，而節(jié)律性宮縮則持續(xù)120 min[8]。在剖宮產手術中，諸多研究也已證明卡貝縮宮素在術后止血及術后需要額外子宮收縮藥物方面優(yōu)于縮宮素[6，9-10]。然而，諸多研究卡貝縮宮素在降低產后出血發(fā)生率優(yōu)勢的薈萃分析結果并不一致[11-12]。此外，這些薈萃分析研究對象為急診剖宮產和擇期剖宮產混合人群，然而前者具有更高的PPH風險，增加了產后出血結局評估的異質性，而且這些綜述也沒有進行相關亞組分析。

因此本文的目的是采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法比較卡貝縮宮素和縮宮素在預防擇期剖宮產術產后出血的有效性及安全性，對納入文獻進行相關的系統(tǒng)評價，從而為臨床上的使用提供有力的依據(jù)，具體如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗組;（2）受試者類型：擇期行子宮下段橫切口剖宮產術分娩的孕婦;（3）干預措施類型：試驗組采用卡貝縮宮素預防產后出血;對照組采用縮宮素預防產后出血;卡貝縮宮素組和縮宮素組均為初始使用，劑量、用法不限;（4）麻醉方式：椎管內麻醉;（5）干預時機：胎兒娩出后或者胎盤娩出后;（6）結局指標類型：額外縮宮劑使用率、產后出血率、產后24 h血紅蛋白下降量及副作用。

1.2 排除標準

（1）急診剖宮產的孕產婦;（2）未行卡貝縮宮素和縮宮素對照試驗;（3）干預措施給藥時間不一致;（4）組間基線明顯不平衡或觀察對象組間差異大;（5）剔除針對同一研究人群發(fā)表的多個文獻或者重復發(fā)表的，只選擇其中質量最好的或樣本量最大的;（6）全麻手術;（7）經典子宮切口手術;（8）前置胎盤、產前出血、妊娠合并心臟病、慢性高血壓、糖尿病、心肝腎疾病;（9）系統(tǒng)綜述、會議摘要、信件形式。

1.3 檢索策略

計算機檢索以“卡貝縮宮素”和“縮宮素”為干預措施、預防剖宮產術產后出血的RCT。檢索年限從建庫至2019年4月。檢索外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、EMBASE、OVID;檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普資訊中文期刊服務平臺（VIP）。英文檢索詞：Carbetocin、Oxytocin、Caesarean、Postpartum haemorrhage、Randomized Controlled Trial（RCT）。中文檢索詞：卡貝縮宮素、縮宮素、剖宮產、產后出血、隨機對照試驗。

1.4 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價

由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括原始研究題目、原始研究出處、第一作者、發(fā)表時間等;（2）研究對象，即試驗組與對照組患者基線特征，包括各組人數(shù)、人口學信息、研究地點、孕周、合并產后出血危險因素等;（3）干預措施的具體細節(jié);（4）方法學部分，包括研究涉及方案、研究期限、隨機方案的產生、隨機分配的隱藏、盲法及其他偏倚;（5）結局指標和結果測量數(shù)據(jù)，如結局指標單位不一致，則換算成統(tǒng)一單位，如結果的數(shù)據(jù)格式不一致，則記錄原始數(shù)據(jù)，待數(shù)據(jù)分析時行數(shù)據(jù)轉化。納入RCT的偏倚風險采用Cochrane手冊（Version 6，2019）針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價，由兩名評價者獨立進行，兩人意見不一致時通過討論解決或征求第三方意見。

1.5 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3版軟件。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量;計量資料使用加權均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其95% CI表達。若每一試驗中使用同一種標準方法測量，則采用加權均數(shù)差來表述效應量;但當各個試驗使用不同測量工具或用不同的測量單位時則采用標準化均數(shù)差來描述效應量。納入研究結果間的異質性采用字2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的結果采用森林圖（funnel plot）表示：一條短橫線代表一個試驗結果的CI，位于橫線中部的小方塊代表效應量。CI是指效應量的真值可能存在的范圍，反映結果的精確性。橫線越短，說明樣本含量越大，結果越精確可靠;反之，橫線越長，說明樣本含量越小，結論欠精確可靠;中線代表OR=1或WMD=0，最下方的菱形符號代表所納入全部試驗進行Meta分析的合并結果;短橫線或菱形符號若與中線接觸或相交表示差異無統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

初檢出英文文獻46篇，中文文獻96篇，經過逐層篩選后，最終納入7個RCT，均為英文文獻，共計納入1 408例患者。

2.2 納入研究的一般特征與偏倚風險評價結果

7篇英文文獻[6，9-10，13-16]，發(fā)表年限：1998-2018年。5個研究為雙臂研究（卡貝縮宮素+縮宮素）[6，13-16]，2個研究為三臂研究（卡貝縮宮素+縮宮素+米索前列醇、卡貝縮宮素+縮宮素+Placebo）[9-10]。共有1 408例擇期剖宮產孕婦，卡貝縮宮素組707例，縮宮素組701例。采用計數(shù)資料來描述額外宮縮劑使用率、產后出血率、不良反應;采用計量資料描述產后24 h血紅蛋白下降量。本研究納入的7個研究除了Boucher等[16]發(fā)表于1998年的研究未提及隨機序列產生方法，其余6篇文獻均為計算機生成隨機序列;除Moertl等[14]研究未提及分配隱藏方法，其余6個研究均提及分配隱藏方法，所有研究均提及“雙盲”并明確如何實施盲法，其中1999年和2016年研究采取“三盲”;除了2011年這篇存在不完整數(shù)據(jù)，其余研究數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報告。納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果見圖1和表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 額外宮縮劑使用率 共納入6個RCT，包括1 352例患者[6，9-10，13，15-16]。固定效應模型Meta分析結果顯示，卡貝縮宮素組額外縮宮劑使用率低于縮宮素組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]，見圖2。

2.3.2 產后出血率 共納入3個RCT，包括1 184例患者[6，9-10]。因異質性的檢驗結果為（I2=0%），所以采用固定效應模式，Meta分析結果顯示，兩組產后出血率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72]，見圖3。

2.3.3 產后24 h血紅蛋白下降量 共納入4個RCT，包含1 117例患者[6，10，14-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組產后24 h血紅蛋白下降量比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95]，見圖4。

2.3.4 不良反應 共納入5個研究[6，9-10，14-15]，提供了有關產婦惡心、嘔吐發(fā)生率的信息，包括1 300例患者，使用固定效應模式Meta分析結果顯示，兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]，見圖5。報告面部潮紅的5個[6，10，13-15]，報告頭痛的5個[6，9-10，13-14]，報告頭暈的1個[6]，報告低血壓的3個[6，13，15]，報告腹痛的3個[6，9-10]。卡貝縮宮素組和縮宮素組上述不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

近幾年來，卡貝縮宮素的使用得到越來越多婦產科醫(yī)師的重視，但與傳統(tǒng)經典縮宮類藥物縮宮素相比，其有效性和安全性仍存在一些爭議。本研究通過分析6個符合納入標準的RCT證明，在擇期剖宮產手術中，與預防性使用縮宮素相比，預防性使用卡貝縮宮素需要額外縮宮類藥物的比率更低。此結果與林芝等[17]、Onwochei等[18]所報道的分析結果一致。但前者僅納入了3篇文獻，納入研究較少;后者納入了9篇文獻，但其將全麻剖宮產手術納入分析范圍，而國內僅將卡貝縮宮素用于選擇性硬膜外或腰麻下剖宮產術后預防子宮收縮乏力和產后出血，與國內實際使用情況差距較大，且其中一篇文獻分析對象縮宮素與米索前列醇合用，參考意義較小。故本文研究結果彌補上述兩個研究的不足，對臨床使用卡貝縮宮素的指導意義更大。國內萬淑瓊等[19]分析了擇期剖宮產與急診剖宮產中卡貝縮宮素對比縮宮素預防產后出血的臨床療效和安全性，結果顯示卡貝縮宮素預防產后出血的臨床療效和安全性優(yōu)于縮宮素。Kalafat等[20]研究有高危因素的擇期及急診剖宮產手術，卡貝縮宮素可以有效減少額外縮宮劑使用及產后輸血。結合上述幾個研究結果，卡貝縮宮素在減少剖宮產額外使用縮宮劑上優(yōu)于縮宮素。而本研究的優(yōu)勢在于對已發(fā)表文獻和未發(fā)表數(shù)據(jù)的系統(tǒng)檢索的嚴謹性，關注單一臨床背景，納入文獻質量均較高，Meta分析結果在統(tǒng)計上差異是顯著的。

在考量卡貝縮宮素有效性的指標中，產后出血率、產后出血量及產后血紅蛋白下降量亦很重要。由于各國研究對產后出血的量定義不一致或者部分研究未統(tǒng)計產后出血率，故本文針對產后出血率的分析僅納入與我國產后出血指標一致的研究，即胎兒娩出后24 h內出血大于1 000 ml者，這樣降低了研究的異質性，但由于納入研究少，結果可信度降低，納入的這3篇文獻分析結果表明兩組產婦之間產后出血率無統(tǒng)計學意義。由于部分研究統(tǒng)計產后2 h出血量，故本文未將產后出血量納入分析，而Attilakos等[6]統(tǒng)計了188例使用卡貝縮宮素及189例使用縮宮素的剖宮產患者產后24 h出血量，兩組結果無統(tǒng)計學意義。而本文共納入4個研究分析產后24 h血紅蛋白下降量，結果亦無統(tǒng)計學意義。分析上述結果，考慮各個研究中大部分是術者決定是否追加縮宮類藥物，縮宮素組由于更多地使用了額外的縮宮類藥物，可能導致產后出血率、產后出血量及24 h血紅蛋白下降量無明顯差距。

納入的研究均對藥物副反應進行了分析，包括了惡心、嘔吐、頭暈、頭痛及腹痛等，其發(fā)生率在兩組間均無統(tǒng)計學差異，未發(fā)現(xiàn)卡貝縮宮素安全性劣于縮宮素的證據(jù)。本研究針對藥物最常見的惡心、嘔吐副反應進行了分析，共納入1 300例患者，Meta分析結果顯示兩組無顯著性差異。而頭暈、頭痛、腹痛等副反應，因納入研究較少，未納入統(tǒng)計分析。但通過閱讀文獻發(fā)現(xiàn)，近年來國外研究者針對縮宮素類藥物對循環(huán)系統(tǒng)指標包括無創(chuàng)血壓、脈搏等的影響進行的研究逐年增多，這可作為進一步研究卡貝縮宮素的研究方向。

此次Meta分析納入的研究均無經濟學方面的數(shù)據(jù)，而目前國內卡貝縮宮素的售價仍明顯高于縮宮素，故卡貝縮宮素的性價比本文未進行分析，但根據(jù)Nelson等[21]研究結果，卡貝縮宮素似乎能夠提供更優(yōu)的臨床效果并減少經濟支出。

本研究也存在一些局限性：如（1）納入研究均為國外學者完成，故研究結果用于指導國內臨床實踐存在一定偏差，有待納入國內高水平RCT以進一步提高結果可信度;（2）由于納入文獻的研究者對不同類型不良反應的認知不完全一致，可能導致對某些主觀性較強的不良反應的記錄存在偏倚。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文編輯：馬竹君）