程亞清 李雪 曲海順 張獻之 張海力 張婧 李靖

摘要?目的：IgA腎病是以系膜區(qū)IgA沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病，異常IgA1的免疫復合物沉積及RAAS系統(tǒng)激活與其發(fā)病關系密切。目前主要使用ACEI或ARB類藥物及糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療。近年來中醫(yī)藥在IgA腎病的防治中發(fā)揮了巨大的作用，其中祛風除濕法治療IgA腎病成為關注的焦點，在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)用祛風除濕的中藥在提高臨床療效、減少蛋白尿、減輕血尿、保護腎功能方面效果顯著，同時也可減輕激素及免疫抑制劑所產(chǎn)生的不良反應，逐漸被臨床認可。但由于目前現(xiàn)有的研究樣本量小，文獻質(zhì)量較低，很難被廣泛接受，迫切需要科學的研究方法為臨床提供充分的證據(jù)支持，所以本研究擬通過Meta分析，綜合分析祛風除濕法治療IgA腎病的臨床療效及安全性評估。方法：檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普及英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library及手工檢索相關領域期刊雜志中關于祛風除濕法治療風濕內(nèi)擾型IgA腎病的隨機對照試驗。采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，主要研究指標為有效率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白、腎小球濾過率、中醫(yī)證候積分評估及不良反應發(fā)生率。結果：通過計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫及手工檢索中醫(yī)腎病相關領域期刊雜志，共檢索出197篇文獻，然后逐一閱讀題目及摘要、泛讀及精讀全文后排除主題不相關文獻，排除回顧性研究、假隨機、半隨機、重復文獻、會議論文、不符合納入標準文獻，最后納入8篇隨機對照試驗，共826例患者進行研究。Meta分析結果顯示在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合祛風除濕的方藥比單純西醫(yī)治療在提高臨床療效（OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01）、降低24 h尿蛋白定量（MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002）、提高白蛋白（MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01），減少不良反應發(fā)生率方面（OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008）效果顯著，差異均有統(tǒng)計學意義。而血肌酐（MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20）、腎小球濾過率（MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73）、中醫(yī)證候積分方面（MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06）差異均無統(tǒng)計學意義。結論：在西醫(yī)基礎上聯(lián)合祛風除濕的方藥治療IgA腎病比單純西醫(yī)治療，在提高臨床有效率、降低蛋白尿、提高白蛋白、減少不良反應的發(fā)生方面效果顯著，差異均有統(tǒng)計學意義。但此次納入文獻樣本量小，文獻質(zhì)量均不高，未來需要更科學可靠的循證醫(yī)學方法進一步完善祛風除濕法治療IgA腎病的臨床研究。

關鍵詞?祛風除濕;風濕內(nèi)擾證;IgA腎病;Meta分析

Abstract?Objective：IgA nephropathy is a primary glomerular disease characterized by IgA deposition in the mesangial area. Abnormal IgA1 immune complex deposition and RAAS system activation are closely related to its pathogenesis. Currently， ACEI or ARB drugs and glucocorticoids or combined immunosuppressive agents are mainly used for treatment. In recent years， traditional Chinese medicine （TCM） has played a important role in the prevention and treatment of IgA nephropathy. Among them， the treatment of IgA nephropathy by the method of dispelling wind and removing dampness has become the focus of attention. On the basis of Western medicine treatment， the combination of medicine for removing wind and dampness has improved clinical efficacy， and it has significant effects on reducing proteinuria， hematuria and protecting kidney function. Meanwhile it can also reduce the side effects caused by hormones and immunosuppressants， and has gradually been clinically recognized. However， due to the small sample size of the existing research and the low quality of the literature， it is difficult to be widely accepted， and there is an urgent need for scientific research methods to provide sufficient evidence for clinical support. Therefore， this study intends to conduct clinical efficacy and safety of comprehensive analysis of the method of dispelling wind and removing dampness in the treatment of IgA nephropathy through Meta analysis. Methods：Chinese databases including CNKI， Wanfang， and Uyghur English databases including PubMed， Cochrane Library was searched， and randomized controlled trials on expelling wind and removing dampness in the treatment of rheumatic internal disturbance IgA nephropathy was hand-searched. Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software provided by Cochrane.com. The main research indicators were effective rate， 24-hour urine protein quantification， serum creatinine， serum albumin， glomerular filtration rate， TCM syndrome score evaluation， and incidence of adverse reactions. Results：A total of 197 papers were retrieved through computer search of Chinese and English databases and manual searches of journals and magazines related to TCM nephropathy. Then， after reading the topics and abstracts， extensive reading and intensive reading of the full text， subjects irrelevant to the literature were excluded. Retrospective studies， false randomized， semi-randomized， repeated literature， conference papers did not meet the inclusion criteria， and finally 8 randomized controlled trials with a total of 826 patients for research was included. Meta-analysis results showed that the combination of Western medicine treatment and the formula of dispelling wind and removing dampness can improve the clinical efficacy （OR=3.35， 95%CI [2.20，5.10]， P<0.000 01） and decrease the 24 h urine protein quantitative （MD=-0.46，95%CI [-0.76，-0.17]， P=0.002）， increase albumin （MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]， P<0.000 01）， reduce the incidence of adverse reactions （OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]， P=0.008）. The effect was significant， and the differences were statistically significant. And blood creatinine （MD=-4.82， 95%CI [-12.27，2.63]， P=0.20）， glomerular filtration rate （MD=-0.63， 95%CI[-4.26，2.99]， P=0.73）， TCM syndrome scores （MD=-1.96， 95%CI[-3.98，0.05]， P=0.06） were not statistically significant. Conclusion：On the basis of Western medicine， the treatment of IgA nephropathy combined with the prescription of dispelling wind and removing dampness is more effective in improving the clinical effectiveness， reducing proteinuria， increasing albumin， and reducing the occurrence of adverse reactions. The differences are statistically significant. However， the sample size of the literature included this time is small， and the quality of the literature is not high. In the future， more scientific and reliable evidence-based medicine methods are needed to further improve the clinical research on the treatment of IgA nephropathy with the method of removing wind and removing dampness.

Keywords?dispelling wind and removing dampness; internal disturbance of rheumatism; IgA nephropathy; Meta analysis

中圖分類號：R256.5;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.011

IgA腎病是國內(nèi)外最常見的以系膜區(qū)IgA沉積為主要特征表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，以無癥狀性血尿或不同程度的蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機制主要是由于包含異常IgA1的免疫復合物沉積于腎小球引發(fā)的免疫炎性反應而導致的腎臟損害，與RAAS系統(tǒng)的激活關系密切。對于其診斷主要依靠病理結果，并能除外相關繼發(fā)性腎小球腎炎。我國是IgA腎病的高發(fā)國家，約占原發(fā)性腎小球疾病的45%～50%，80%的IgA腎病患者為青壯年，發(fā)病年齡高峰在20～40歲，絕大多數(shù)病情呈慢性進行性發(fā)展，約1/3的患者在發(fā)病10年后進展為終末期腎病，所以目前對于IgA腎病積極防治及延緩疾病進展至關重要[1]。目前西醫(yī)治療主要采用ACEI或ARB類藥物抑制RAAS系統(tǒng)反應以控制血壓，減少尿蛋白及保護腎功能，同時對于ACEI或ARB類藥物效果欠佳者采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療。

近年來中醫(yī)藥在IgA腎病的防治中發(fā)揮了巨大的作用，其中祛風除濕法治療IgA腎病成為關注的焦點，我國著名的腎病專家王永鈞教授在廣泛閱讀古籍及豐富的臨床經(jīng)驗基礎上，提出風濕證在慢性腎小球疾病當中的重要意義，并提出風濕證進一步進展，久病入絡，腎絡瘀阻，最終可導致多個臟腑的損傷，所以常常在祛風除濕的基礎上配合補腎活血的方法，常用方包括祛風腎愈湯、加味防風湯、加減防己黃芪湯等，另外還包括中藥制劑如雷公藤多苷、白芍總苷、火把花根片等，應用于臨床效果顯著。研究表明，在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)用祛風除濕的中藥在提高臨床療效、減少蛋白尿、減輕血尿、保護腎功能方面效果顯著，同時也可減輕激素及免疫抑制劑所產(chǎn)生的不良反應，逐漸被臨床認可。但由于目前現(xiàn)有的研究樣本量小，文獻質(zhì)量較低，臨床證據(jù)等級低，很難被廣泛認可，所以迫切需要科學的研究方法為臨床提供充分的證據(jù)支持，所以本研究擬通過Meta分析，綜合分析祛風除濕法治療IgA腎病的臨床療效及安全性，為中西醫(yī)結合論治IgA腎病提供臨床理論支持。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索?由2名檢索員獨立進行篩選，遇到不一致商討決定。分別檢索國內(nèi)外已發(fā)表文獻中有關中醫(yī)藥祛風除濕法治療風濕內(nèi)擾型IgA腎病的臨床隨機對照試驗，時間為建庫至2019年10月，包括計算機檢索及手工檢索。計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed及Cochrane Library。手工檢索：包括《中華中醫(yī)藥學刊》《中國中西醫(yī)結合腎病雜志》《實用中醫(yī)內(nèi)科雜志》《中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志》等。中文檢索詞：風濕證或風濕內(nèi)擾證、IgA腎病;英文檢索詞：rheumatism、IgA or IgA nephropathy。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?主要為用祛風除濕法治療IgA腎病的臨床隨機對照試驗，不論是否使用盲法及隨機隱藏，包括中文和英文語種。

1.2.2?研究對象?1）符合腎臟病理診斷標準;2）符合風濕內(nèi)擾證診斷標準。

1.2.3?干預措施?對照組使用西醫(yī)常規(guī)基礎治療（潑尼松、雷公藤多苷、低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、降壓、抗凝、降脂、利尿等），觀察組在對照組基礎上加用祛風除濕方藥治療。

1.2.4?質(zhì)量評價標準?偏倚風險評估采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法，包含的條目有：1）隨機序列的產(chǎn)生;2）隨機隱藏;3）對患者和醫(yī)生實施盲法;4）對結局評價者實施盲法;5）不完整的結局數(shù)據(jù);6）選擇性報告結局;7）其他偏倚。其中“Low risk”表示低風險偏倚;“High risk”表示高風險偏倚;“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠或不確定的信息。填寫偏倚風險評價表生成偏倚風險評價圖。文獻治療評估根據(jù)改良JADAD量表評分，其中1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻，涉及內(nèi)容包括1）隨機序列的產(chǎn)生方法;2）隨機隱藏方法;3）盲法的使用;4）退出和撤出。其中恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用為0分。

1.3?排除標準?排除紫癜性腎炎、肝硬化性腎小球疾病、強制性脊柱炎腎損害等繼發(fā)性IgA腎病，排除假隨機、半隨機等非隨機對照組試驗，排除回顧性研究、前瞻性研究文獻，排除重復收錄文獻、會議論文及不符合納入標準文獻。

1.4?診斷標準?1）腎臟病理診斷標準：免疫熒光檢查見IgA或IgA為主的免疫球蛋白補體C3呈顆粒狀于腎小球系膜區(qū)或系膜毛細血管壁沉積，并能除外紫癜性腎炎、肝硬化性腎小球疾病、強制性脊柱炎腎損害等繼發(fā)性IgA腎病[2]。2）風濕內(nèi)擾證診斷標準，參照王永鈞教授診治慢性腎臟病有關風濕證的診斷標準[3]：主癥：泡沫尿，尿蛋白定量>1.0 g/24 h，或兼有多形性紅細胞尿，甚或肉眼血尿;次癥：水腫;腰困重痛;皮膚瘙癢;惡風;祛風濕藥治療有效;血肌酐從原來穩(wěn)定的水平發(fā)生變動;腎病理出現(xiàn)細胞增殖及間質(zhì)性細胞浸潤加重，細胞性新月體，足突融合等。舌脈：脈弦或弦細而滑，苔薄膩;凡符合主癥，同時具備次癥一項或以上;或僅符合主癥，但可排除其他證候者;或泡沫尿，尿蛋白定量在0.5～1.0 g/24 h之間，但經(jīng)補腎、固腎治療后，療效欠佳均可辨證為風濕內(nèi)擾證。3）療效判定標準參照2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》中制定的中醫(yī)證候療效判斷標準：臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%;無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.5?資料提取?采用資料提取表格提取資料，提取內(nèi)容包括研究的基本信息（研究ID、發(fā)表年份、文章題目），研究設計及風險偏移評估（研究類型、樣本量、隨機序列產(chǎn)生、隨機隱藏、盲法、不完整結局報告、選擇性結局報告），研究人群，干預措施，對照措施，結局指標。

1.6?統(tǒng)計分析

1.6.1?異質(zhì)性檢驗?使用RevMan 5.3軟件進行分析。系統(tǒng)評價中不同研究間的變異稱為異質(zhì)性，主要包括臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性。最常用的異質(zhì)性檢驗方法為Q檢驗法，Q統(tǒng)計量服從自由度為K-1的卡方分布，其本質(zhì)為卡方檢驗。若P≥0.1，且I2≦50%，可認為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型分析;若P<0.1，且（或）I2>50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，可進一步進行Meta回歸、亞組分析、敏感性分析等尋找異質(zhì)性來源，若不能分析異質(zhì)性來源，可采用隨機效應模型分析。二分類變量使用OR（比值比），連續(xù)性變量采用MD（均數(shù)差）為效應指標。

1.6.2?發(fā)表偏倚評估?采用RevMan 5.3軟件中的漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。漏斗圖以治療效應為橫坐標，樣本量為縱坐標做散點圖，若漏斗圖左右大致對稱，則表示發(fā)表偏倚不明顯，反之則提示存在明顯的發(fā)表偏倚。

1.6.3?敏感性分析?主要是改變某些影響因素如排除低質(zhì)量文獻、改變統(tǒng)計方式及效應量模型等看結果有無變化，從而評估研究的可靠性及可信度。本研究擬采用Stata 12.0軟件做出敏感性分析圖，常示找出異質(zhì)性來源，然后排除對總效應量影響較大的文獻后重新合并效應量，并改變統(tǒng)計學學方式及效應量模型進一步驗證其可靠性。

2?結果

2.1?文獻檢索結果?按照篩選流程圖篩選出符合納入標準的文獻。見圖1。

2.2?納入研究表

2.2.1?納入文獻基本情況?共納入8篇隨機對照試驗[4-11]，發(fā)表時間從2014—2018年，共826例患者，觀察組和對照組分別為408例，每篇文獻均提及基線均衡，具有可比性。觀察組在對照組基礎上加用祛風除濕方藥治療，對照組有3篇聯(lián)合中藥制劑雷公藤多苷治療，其余均為單純西醫(yī)常規(guī)治療（低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、激素、降壓、抗凝、利尿等），療程8～12周，有4篇文獻敘述不良反應。見表1。

2.2.2?文獻質(zhì)量評估?納入的8篇文獻均采用隨機方法，有3篇使用隨機數(shù)字表，1篇使用抽簽，1篇使用就診順序，其余均未提到具體的隨機方法。有1篇文獻提到退出與撤出情況，其余文獻均未提及隨機隱藏方法、盲法及退出和撤出情況。8篇文獻均未敘述報告結局數(shù)據(jù)不全、選擇性報告及其他偏倚。采用Jadad改良評分，有1篇文獻得5分，為高質(zhì)量文獻，3篇文獻得3分、3篇得2分、1篇1分，均為低質(zhì)量文獻。見表2。

2.2.3?偏倚風險評估?8篇文獻有4篇運用了恰當?shù)碾S機方法，屬低風險偏倚，1篇隨機方法不恰當，為高風險偏倚，其余均未敘述具體隨機方法。8篇文獻均未敘述隨機隱藏、參與者及受試者盲法，為高風險偏倚。8篇文獻結局數(shù)據(jù)報告完整，均為低風險偏倚，均未敘述選擇性報告及其他偏倚風險。見圖2。

2.3?總有效率的Meta分析

2.3.1?有效率?8篇文獻均敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病有效率的比較。異質(zhì)性結果為：P=0.84，I2=0%，說明8篇文獻中關于有效率的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，采用固定效應模型分析。結果為OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療有效率高，差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。

2.3.2?24 h尿蛋白定量?8篇文獻中有6篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病24 h尿蛋白定量的比較。異質(zhì)性結果為：P<0.000 01，I2=98%，說明6篇文獻中關于24 h尿蛋白定量的數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，采用隨機效應模型。結果為MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療24 h尿蛋白定量低，差異有統(tǒng)計學意義。見圖4。

進一步閱讀文獻，嘗試找到異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)6篇文獻中使用的方藥有差異，有3篇使用加味防風湯加減，有1篇使用祛風腎愈方加減，2篇使用滋陰益腎方加減，將加味防風湯分為1組，剩余文獻為1組，進行亞組分析。加味防風湯組異質(zhì)性結果為：P=0.35，I2=4%，說明此3篇文獻中關于24 h尿蛋白定量的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，分析結果為MD=-0.17，95%CI[-0.22，-0.12]，P<0.000 01，說明加味防風湯治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療24 h尿蛋白定量低，差異有統(tǒng)計學意義。另1組異質(zhì)性結果為：P<0.000 01，I2=78%，說明剩余3篇文獻中關于24 h尿蛋白定量的數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，分析結果為MD=-0.48，95%CI[-0.85，-0.12]，P<0.000 01，說明祛風腎愈方及滋陰益腎方治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療24 h尿蛋白定量低，差異有統(tǒng)計學意義。見圖5。

2.3.3?血肌酐?8篇文獻中有4篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病血肌酐的比較。異質(zhì)性結果為：P=0.005，I2=77%，說明4篇文獻中關于血肌酐的數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，采用隨機效應模型。結果為MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病與單純西醫(yī)常規(guī)治療，差異無統(tǒng)計學意義。見圖6。

2.3.4?血清白蛋白?8篇文獻中有4篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病血清白蛋白的比較。異質(zhì)性結果為：P=0.05，I2=61%，說明4篇文獻中關于血清白蛋白的數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，采用隨機效應模型。結果為MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療血清白蛋白高，差異有統(tǒng)計學意義。見圖7。

2.3.5?腎小球濾過率?8篇文獻中有3篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病腎小球濾過率的比較。異質(zhì)性結果為：P=0.96，I2=0%，說明3篇文獻中關于腎小球濾過率的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，采用固定效應模型。結果為MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病與單純西醫(yī)常規(guī)治療，差異無統(tǒng)計學意義。見圖8。

2.3.6?中醫(yī)證候積分?8篇文獻中有3篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病中醫(yī)證候積分的比較。異質(zhì)性結果為：P<0.000 01，I2=96%，說明3篇文獻中關于中醫(yī)證候積分的數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，采用隨機效應模型。結果為MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病與單純西醫(yī)常規(guī)治療，差異無統(tǒng)計學意義。見圖9。

2.3.7?安全性評估?8篇文獻中有4篇敘述了觀察組與對照組治療IgA腎病不良反應發(fā)生率的比較。異質(zhì)性結果為：P=0.30，I2=18%，說明4篇文獻中關于不良反應發(fā)生率的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，采用固定效應模型。結果為OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病較單純西醫(yī)常規(guī)治療不良反應發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學意義。見圖10。

2.4?發(fā)表偏倚?對中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病的有效率做出漏斗圖，進行發(fā)表偏倚分析。結果顯示在提高臨床有效率方面漏斗圖大致對稱，存在發(fā)表偏倚可能性小，結論較可靠。見圖11。

2.5?敏感性分析?通過Stata 12.0軟件做出有效率的敏感性分析圖。見圖12。結果發(fā)現(xiàn)第8項研究（Yan 2014）對總合并效應量影響大，將其剔除后，合并效應量由3.35（2.20，5.10）變?yōu)?.72（2.37，5.83），由此可見剔除該文獻前后合并效應量未見明顯變化，提示本研究在對于提高患者療效方面的結果可靠，可信度高。然后變化不同的統(tǒng)計方式和效應量模型，也未能從本質(zhì)上改變Meta分析的結果，說明本研究穩(wěn)定，可信度高。見表3。

3?討論

IgA腎病在1968年由法國病理學家Berger和Hinglais最先報道，目前已經(jīng)成為全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，我國最早于1984年由協(xié)和醫(yī)院與北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院聯(lián)合報道了1組40例IgA腎病，之后對于IgA腎病的研究也越來越廣泛，中國的一項13 519例腎活檢資料顯示，IgA腎病在原發(fā)性腎小球疾病中所占比例高達45%，并且發(fā)病率存在地域差異，亞洲國家明顯高于其他地區(qū)，高達50%的患者在20～25年內(nèi)逐漸發(fā)展為終末期腎病[2]。目前對于其發(fā)病機制尚待進一步完善，其發(fā)病特點主要是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)的沉積，所以診斷需依靠腎活檢，并且需除外狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙肝腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病，同時需與肝硬化、腹部疾病和HIV感染等引起的腎小球IgA沉積相鑒別[1]。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）臨床實踐指南指出[12]對于IgA腎病的治療推薦當24 h尿蛋白>1.0 g/d時，可長期口服ACEI或ARB類藥物，并使血壓控制在125/75 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）以下;對于尿蛋白在0.5～1 g/d之間的患者也可使用，血壓應控制在130/80 mm Hg;并建議在可耐受情況下逐漸加大ACEI或ARB類藥物劑量以使尿蛋白<1.0 g/d;經(jīng)3～6個月治療后，仍未見好轉，建議使用糖皮質(zhì)激素治療6個月;并且提出除新月體IgA腎病伴腎功能迅速惡化外，不建議激素聯(lián)合CTX或AZA治療，不建議MMF治療IgA腎病。所以目前在治療方面主要運用RAAS系統(tǒng)阻斷劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，因IgA腎病的臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)較為復雜，目前仍未找到突破性的方法治療或阻斷IgA腎病腎功能惡化的進程，因此控制蛋白尿和血尿、改善臨床癥狀成為本病的主要治療目的[13]。

近年來，中醫(yī)藥在治療腎臟疾病中得到了充分的發(fā)展，發(fā)揮出其巨大的優(yōu)勢，并獲得了世界范圍內(nèi)廣大研究者的關注。IgA腎病屬于腎小球腎炎的一種，歸屬于中醫(yī)腎風的范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有腎風的記載，在《素問·風論》云：“腎風之狀，多汗惡風，面痝然浮腫”?！对u熱病論》云：“有病腎風者，面胕痝然雍”?！镀娌≌摗吩疲骸坝胁’g然如水狀，切其脈大緊，身無痛者，形不瘦，不能食，食少，名為何病？岐伯曰：病生在腎，名為腎風”?？梢娔I風的主要表現(xiàn)為水腫，且與虛勞、癌病、鼓脹不同，由于古代缺乏現(xiàn)代理化等檢查，不能早期診治，可能一發(fā)現(xiàn)即表現(xiàn)為水腫?！吨T病源候論》云：“風入于少陰，則尿血”。說明腎風不僅表現(xiàn)為水腫，還有尿血等特點，可見其表現(xiàn)形式多樣，與風性善行而數(shù)變的特點極為相似。另外《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“諸濕腫滿，皆屬于脾”?？梢姖衽c腫的關系密切，且都與脾不運化水濕有關。風性輕揚開泄，濕性重濁凝滯，與腎小球疾病的主要臨床表現(xiàn)及纏綿難愈的特點極為相似，所以腎風與風濕有著極為密切的聯(lián)系。

以往多數(shù)醫(yī)家都根據(jù)腎虛、血瘀、濕熱等證候特點治療慢性腎臟疾病，但都忽略了風濕證的存在，王永鈞教授通過廣泛的閱讀古籍及豐富的臨床實踐，提出風濕證在慢性腎臟疾病中的意義，并靈活運用祛風除濕法治療腎病，療效極為可觀。王永鈞教授對風濕證的病機特點有著獨到的見解，其認為風濕之邪外侵，導致腎氣虧虛，形成腎風，久病入絡，久閉成痹，導致腎絡瘀痹及腎微癥積形成腎痹，腎氣功能進一步衰弱，積虛成勞形成腎勞，病情進一步進展，最終發(fā)展為尿毒癥，累及全身多個臟腑[14]。并且進一步提出了五型辨證方案治療IgA腎病，并與以往的慢性腎小球疾病的中醫(yī)辨證方案進行對比研究，證實了五型方案更符合IgA腎病的病機，有更大的實用性的特點，其中風熱、濕熱證候一般只在IgA腎病急性起病初期或合并外感時才會出現(xiàn)，虛、瘀、風濕為其主要證候特點[15]。俞東容等[16]對IgA腎病研究發(fā)現(xiàn)98例無癥狀性尿檢異?；颊邌渭兡I虛證僅13例，多數(shù)以三聯(lián)、二聯(lián)證候出現(xiàn)，其中虛、瘀、風濕三聯(lián)證為其主要證候，風濕擾腎是IgA腎病進展的主要病機，以虛、瘀、風濕論治可以更好的緩解病情。姚國明等[17]對1 010例IgA腎病的患者進行了中醫(yī)證候及臨床病理相關性分析，結果表明IgA腎病虛、瘀、風濕的新型辨證方案，無論在辨證反應IgA腎病的癥狀表現(xiàn)上，還在反映各證候之間的關聯(lián)及演變規(guī)律及判斷預后上，均較原方案有一定的優(yōu)勢，有較好的臨床推廣價值。

王永鈞教授等在一項風濕擾腎證的臨床研究中發(fā)現(xiàn)泡沫尿為IgA腎病的主要表現(xiàn)，其次為腰困重痛及水腫，臨床表現(xiàn)蛋白尿多≥1.0 g/24 h，或兼有多形性紅細胞尿，研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病有泡沫尿者高達92.7%，而水腫僅有34.4%，結果發(fā)現(xiàn)風濕證在IgA腎病中有至關重要的作用，及在補腎藥物治療不明顯時加用祛風除濕的藥物，可以取得不錯的效果，結果還表明，在腎臟病理類型、腎功能等其他方面，風濕證組都較非風濕證組病情嚴重，發(fā)現(xiàn)風濕證與IgA腎病活動性病變期相關，在此期間若能及時發(fā)現(xiàn)風濕證，可以逆轉病情，延緩疾病進展[14]。以往許多醫(yī)家都認為IgA腎病與腎虛的關系密切，予大量的補腎藥物治療腎病，效果不理想，對于蛋白尿僅有輕度減輕，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，腎主藏精，為封藏之本，腎氣不固，精微物質(zhì)下泄而發(fā)為蛋白尿、血尿等，所以腎氣虛貫穿疾病的始終，李亞妤等研究表明，在391例腎虛證患者中，單純腎虛者僅25例（6.08%），而二聯(lián)證（腎虛加風濕或瘀痹證）115例（27.9%），三聯(lián)證（腎虛加風濕加瘀痹證）251例（60%），由此可見，除有腎虛的表現(xiàn)，風濕證也為疾病進展的一個重要因素，所以在補腎藥物基礎上加用祛風除濕的方法，可以增強療效，延緩疾病進展[18]。

IgA腎病中醫(yī)辨證分型風濕證最多見，而且該證型活動性病變較多，慢性病也較重[19]。姜飛等[20]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者臨床病理改變均較非風濕患者重，預后較差，腎功能損傷、高尿酸血癥、腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮是影響IgA腎病風濕證患者預后的獨立危險因素。王向晶等[21]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)風濕證是IgA腎病繼發(fā)節(jié)段硬化的常見證候，是否兼夾風濕證與臨床實驗數(shù)據(jù)和病理有關，兼夾風濕證患者的臨床表現(xiàn)、病理重于非風濕證患者，且通過5年余的隨訪，發(fā)現(xiàn)風濕證預后差，是影響IgA腎病繼發(fā)節(jié)段硬化進展的主要病機。蔡麗麗等[22]的研究也表明IgA腎病風濕內(nèi)擾證患者的24 h尿蛋白定量、大量血尿的發(fā)生率均較高，同時其腎臟病理活動性總積分也明顯升高，細胞性新月體、纖維細胞新月體的比率及炎性細胞浸潤明顯高于非風濕內(nèi)擾證的患者，研究還表明尿足細胞是IgA腎病活動性損傷的指標，可成為輔助診斷風濕內(nèi)擾證的客觀、微觀化指標。除了IgA腎病與風濕證關系密切，狼瘡性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病等慢性腎臟病都與風濕證有著很緊密的聯(lián)系，柴霞爾等[23]創(chuàng)建狼瘡性腎炎的中醫(yī)風濕致腎病理論，研究表明，風濕證時狼瘡性腎炎的主要中醫(yī)證型，也是主要致病原因，且與24 h尿蛋白定量、血白蛋白、肌酐、腎小球濾過率有一定的聯(lián)系。袁博寒等[24]研究發(fā)現(xiàn)風濕證是糖尿病腎病進展的重要病機，益氣養(yǎng)陰祛風濕法治療糖尿病腎病對減少蛋白尿、穩(wěn)定腎功能、延緩腎功能進一步惡化有確切療效，差異均有統(tǒng)計學意義，而且可改善癥狀、提高患者生命質(zhì)量，且未見明顯的不良反應。

王永鈞教授認為對于風濕擾腎證的治療，祛風除濕法自然是當務之急，但其認為，祛風除濕之藥，味苦辛者居多，且多數(shù)有不同程度的不良反應，所以使用時應嚴格遵循“能毒者以厚藥，不勝毒者以薄藥”，以安全、有效、可控為選藥原則，并創(chuàng)立了復方積雪草Ⅱ號方、加減防己黃芪湯等，另外常用的祛風除濕的藥物有穿山龍、鬼箭羽、豨薟草、腫杰風、伸筋草、青風藤、萆薢、海風藤、羌活、獨活、威靈仙、白芍、薏苡仁等，另外還包括提取物如雷公藤多苷片、鹽酸青藤堿緩釋片、火把花根片、白芍總苷膠囊等[3]。李潔等[25]在一項益腎活血祛風濕聯(lián)合西藥治療IgA腎病的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，基于腎病風濕理論治療IgA腎病能夠顯著改善患者病情，7年累積腎臟生存率為96.1%。大量學者也對祛風除濕法治療原發(fā)性腎小球疾病的機制進行探討，袁博寒等[26]探討復方積雪草對局灶節(jié)段性腎小球硬化模型大鼠足細胞裂孔膜蛋白nephrin、podocin表達的影響，闡述其延緩腎小球硬化的部分分子生物學機制，結果表明，其能通過上調(diào)模型大鼠腎小球內(nèi)nephrin和podocin分子表達，減輕足細胞損傷，延緩腎小球硬化。李春慶[27]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑可下調(diào)腎病大鼠模型dicer表達，通過dicer-miRNA途徑改善腎病大鼠模型SD分子nephrin、podocin及骨架蛋白synaptopodin的表達，并能通過miRNA抑制足細胞凋亡發(fā)揮保護足細胞的作用，結果提示dicer、rno-miR-24、rno-miR-30c、rno-miR-23a可能是雷公藤制劑治療蛋白尿的分子治療靶點。方敬等[28]研究表明，青藤堿能夠有效減輕腎臟病理損害，抑制腎小球分泌TNF-a及下調(diào)TNF-amRNA的表達，延緩疾病進展。陶志虎[29]研究表明，白芍總苷有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，并可調(diào)節(jié)腎素、血管緊張素II水平，改善血壓，減少尿蛋白，延緩增生硬化型IgA腎病腎功能下降，可能通過抑制TGF-β1起作用，可延緩腎纖維化進展，改善慢性腎衰預后。金善善[30]研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可調(diào)節(jié)外周血淋巴細胞和腎系膜細胞分泌的炎性反應因子IL-6、IFN-γ、TGF-β1、TNF-α、IL-4、IL-17，減少系膜細胞的增殖和細胞外基質(zhì)FN、PCⅢ、COL4的分泌，其機制可能是通過阻斷p38 MAPK活化，從而減少TGF-β1和IL-6的生成，進而減少系膜細胞的炎性反應，減少腎小球系膜細胞增殖和系膜外基質(zhì)的沉積，從而延緩IgA腎病進展。

由此可見，大量研究均表明風濕證在IgA腎病診治中的重要作用，及祛風除濕法治療IgA腎病的可觀療效，所以本研究全面收集近5年來祛風除濕法治療IgA腎病的的隨機對照試驗，并進行Meta分析，評價祛風除濕法治療IgA腎病的臨床療效及安全性。本研究共納入8篇文獻，發(fā)表時間從2014年至2018年，共包括826例患者，觀察組和對照組分別為408例，觀察組均在西醫(yī)治療基礎上口服祛風除濕的湯劑，對照組使用ACEI或ARB類藥物、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑配合基礎治療，有的組還聯(lián)合了祛風除濕制劑雷公藤多苷治療，療程8-12周。結果顯示，在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合祛風除濕的方藥比單純西醫(yī)治療在提高臨床療效（OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01）、降低24 h尿蛋白定量（MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002）、提高白蛋白（MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01），減少不良反應發(fā)生率方面（OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008）效果顯著，差異均有統(tǒng)計學意義，為祛風除濕法的臨床廣泛運用提供了循證醫(yī)學證據(jù)支持，為建立我國中西醫(yī)結合為主的臨床循證指南提供了不錯的思路。但在血肌酐（MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20）、腎小球濾過率（MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73）、中醫(yī)證候積分方面（MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06）差異均無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小，文獻質(zhì)量較低，而且都是在西醫(yī)治療基礎上聯(lián)用的口服中藥治療，未設置空白或安慰劑對照等，存在一定的局限性，結果有待進一步驗證。

根據(jù)本次Meta分析的結果，說明中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病，在提高臨床有效率、降低尿蛋白、提升白蛋白、減少不良反應發(fā)生率方面較單純西醫(yī)治療有一定的優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學意義。但同時也存在一定的局限性：1）Meta分析需要大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗研究，但本次納入的文獻除有1篇為高質(zhì)量文獻，其余均為低質(zhì)量文獻，有4篇采用了正確的隨機方法，1篇采用就診順序，方法不恰當，而且8篇文獻均未提及盲法及隨機隱藏，只有1篇文獻提到了撤出與退出的情況;2）觀察組與對照組均采用了ACEI、ARB類藥物及糖皮質(zhì)激素治療，有1篇使用免疫抑制劑，有3篇聯(lián)合雷公藤多苷，由于沒有設置空白或安慰劑對照，所以對研究結果的真實性及患者是否真正因為中藥受益尚待進行更科學嚴謹、大樣本、高質(zhì)量的循證醫(yī)學試驗提供臨床證據(jù)支持;3）雖然此次研究得出中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病有一定的優(yōu)勢，但在減少尿蛋白、提升白蛋白等方面異質(zhì)性較大，雖然對24 h尿蛋白定量進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)不同中藥方劑對療效有一定影響，但由于納入的文獻過少，對亞組分析的結果可能會產(chǎn)生一定的影響，尚需開展更多的臨床隨機對照試驗;4）由于文獻中均未提及具體病理類型，是否所有病理類型都受益尚未可知，對于局灶階段硬化的腎小球疾病而言，其是否獲益尚未可知，造成本研究的局限性。所以臨床中需要更完善的循證醫(yī)學證據(jù)支持中醫(yī)祛風除濕法治療IgA腎病的確切療效及中醫(yī)藥對不同病理類型的治療效果研究。

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（2019-11-30收稿?責任編輯：王明）