廖衛(wèi)平,周東,Toru Osakabe,Christian Loesch,杜新魯,F(xiàn)rank Tennigkeit,王學(xué)峰
在中國,已批準(zhǔn)將左乙拉西坦作為部分性(局灶性起源)癲癇發(fā)作的添加治療,片劑和靜脈注射劑用于≥4歲的患者、口服液用于≥1個(gè)月的患者,還可作為部分性癲癇發(fā)作的單藥治療用于≥4歲的患者(片劑),作為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的添加治療用于≥16歲的患者(片劑)。作為單藥治療用于體質(zhì)量≥50 kg的成人(年滿18歲)和青少年(12~17歲)時(shí),建議最大劑量為3 000 mg/d。
在中國,卡馬西平(CBZ)是最常用的抗癲癇藥物(AED) 之一[1-2],適用于部分性癲癇發(fā)作以及原發(fā)性和繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。對(duì)于成人,通常在每天2~3次,每次400 mg的劑量下,治療效果最佳。
在歐洲和南非開展的一項(xiàng)雙盲、Ⅲ期試驗(yàn)(試驗(yàn) N01061;NCT00150735)[3]表明,對(duì)于新診斷的部分性癲癇發(fā)作或全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的患者,左乙拉西坦(1 000~3 000 mg/d)的療效不低于 CBZ 控釋劑(CBZ-CR,400~1 200 mg/d)。已經(jīng)證實(shí),對(duì)有部分性癲癇發(fā)作的中國患者,使用左乙拉西坦3 000 mg/d作為添加治療,結(jié)果有效(試驗(yàn) N01102;NCT00152373)[4],左乙拉西坦在中國健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)(以下簡稱“藥代”)特征與高加索白人的藥代特征相近[5]。在日本人中也證實(shí),左乙拉西坦單藥治療(1 000~2 000 mg/d)可有效治療部分性癲癇發(fā)作(試驗(yàn) N01375;NCT01506882)[6]。
根據(jù)美國處方信息,對(duì)于≥16歲的部分性癲癇發(fā)作患者,左乙拉西坦作為添加治療的建議最低劑量是1 000 mg/d[7]。對(duì)于成人和>12歲的兒童,CBZ作為抗癲癇藥物的建議最低初始劑量為400 mg/d[8]。本文所述試驗(yàn)的目的是比較左乙拉西坦(1 000 mg/d)和速釋CBZ(CBZ-IR)(400 mg/d)單藥治療對(duì)新診斷或最近診斷為部分性癲癇發(fā)作的中國成人和青年患者(≥16 歲)的療效,主要分析如下。
1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)是2013年9月至2015年9月在中國的28個(gè)研究中心開展的一項(xiàng)Ⅲ期、多中心、隨機(jī)分配、開放性、平行組、陽性對(duì)照試驗(yàn)(N01364;NCT01954121)。此試驗(yàn)的主要目的是證明,在作為單藥治療至少使用6個(gè)月的情況下,左乙拉西坦(1 000 mg/d)的療效不低于CBZ-IR(400 mg/d)。符合資格的患者根據(jù)預(yù)定的隨機(jī)分配和預(yù)設(shè)試驗(yàn)流程,通過交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)或交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng),按1∶1的比例隨機(jī)分配到左乙拉西坦(1 000 mg/d)組或CBZ-IR(400 mg/d)組。隨機(jī)分配入組的患者再按照首次訪視前3個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)(≤2次癲癇發(fā)作或>2次癲癇發(fā)作)來分層。此試驗(yàn)包括最多1周篩選、2周上調(diào)劑量、1周穩(wěn)定、最長26周評(píng)估和最多3周下調(diào)劑量(圖1)?;颊咴谏险{(diào)劑量期開始接受試驗(yàn)藥物,劑量是隨機(jī)分配的目標(biāo)劑量的一半,在上調(diào)劑量期結(jié)束時(shí)開始接受完整的目標(biāo)劑量。患者如果沒有達(dá)到或不耐受目標(biāo)劑量,在26周評(píng)估期內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,或者出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型,則退出試驗(yàn)。
在評(píng)估期內(nèi)沒有癲癇發(fā)作的患者或者出現(xiàn)癲癇發(fā)作且需要進(jìn)一步調(diào)整劑量的患者,有機(jī)會(huì)通過指定患者藥物使用計(jì)劃 (NPP) 繼續(xù)接受隨機(jī)分配給他們的試驗(yàn)藥物。使用左乙拉西坦的患者,其劑量可上調(diào)至3 000 mg/d,且可以一直使用此藥物,直到2017年7月UCB Pharma停止了該NPP計(jì)劃。使用CBZ-IR的患者,其劑量可上調(diào)至1 600 mg/d,且可通過NPP繼續(xù)使用此藥達(dá)6個(gè)月,此后可由研究者斟酌決定,讓其轉(zhuǎn)用市售CBZ-IR處方藥。
除了NPP以外,此試驗(yàn)依照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《赫爾辛基宣言》,以及當(dāng)?shù)胤砷_展。研究方案、修訂和患者知情同意書由全國性、地區(qū)性或獨(dú)立倫理委員會(huì)或機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)審查。所有患者(或其父母/法定監(jiān)護(hù)人)就參加試驗(yàn)給予了書面知情同意。
圖1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)。bid:每日2次;LEV:左乙拉西坦;qd:每日1次;V:訪視
1.2 對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn) 符合資格的患者為中國人、≥16歲,新診斷或最近診斷為癲癇,曾有過非誘發(fā)性部分性癲癇發(fā)作[簡單部分性發(fā)作(IA)、復(fù)雜部分性發(fā)作(IB)、部分性發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(IC)]且有明顯的局灶性起源?;颊咴陔S機(jī)分配前的1年內(nèi),必須報(bào)告過≥2次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作(中間至少相隔48 h),其中≥1次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作在隨機(jī)分配前的3個(gè)月內(nèi)發(fā)生。對(duì)于簡單部分性發(fā)作,只計(jì)運(yùn)動(dòng)型發(fā)作的次數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):存在人白細(xì)胞抗原等位基因(HLA-B)*1502;曾有或目前有非部分性癲癇發(fā)作;僅出現(xiàn)過IA類非運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作;曾有僅叢集性癲癇發(fā)作;曾有特發(fā)性全身性癲癇指征;目前或曾經(jīng)診斷為假性癲癇發(fā)作、轉(zhuǎn)換性障礙,或其他可能與癲癇發(fā)作混淆的非癲癇發(fā)作事件;曾有癲癇持續(xù)狀態(tài);過去6個(gè)月內(nèi)使用一種AED治療癲癇(不包括≤2周的急性治療);曾使用左乙拉西坦或CBZ治療;過去6個(gè)月內(nèi)使用傳統(tǒng)中藥治療癲癇。
1.3 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估方法 主要療效結(jié)果是達(dá)到6個(gè)月無癲癇發(fā)作(即整個(gè)26周評(píng)估期內(nèi)無癲癇發(fā)作)的患者比例。次要療效結(jié)果:在上調(diào)劑量期、穩(wěn)定期和評(píng)估期這30周期間的患者保留率;評(píng)估期內(nèi)首次癲癇發(fā)作的時(shí)間;從使用第一劑試驗(yàn)藥物開始,經(jīng)過上調(diào)劑量期和穩(wěn)定期,一直到評(píng)估期的這段時(shí)間內(nèi),首次癲癇發(fā)作的時(shí)間;在評(píng)估期內(nèi),因不良事件(AE)或缺乏療效導(dǎo)致首次癲癇發(fā)作或中止試驗(yàn)的時(shí)間。安全性和耐受性結(jié)果:治療中出現(xiàn)的AE(TEAE)、TEAE 引起的中止試驗(yàn)、嚴(yán)重AE(SAE)、死亡和血液事件。
采用事后分析確定左乙拉西坦和CBZ-IR組中止試驗(yàn)的患者中進(jìn)入NPP的患者比例,同樣確定完成試驗(yàn)的患者中進(jìn)入NPP的患者比例。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 安全集(SS)包括至少使用過一劑試驗(yàn)藥物的所有隨機(jī)分配的患者。全分析集(FAS)包括SS中在評(píng)估期有癲癇發(fā)作日志數(shù)據(jù)的所有患者。符合方案集(PPS)包括FAS中進(jìn)入評(píng)估期、且沒有被視為會(huì)影響療效判讀的重大方案偏離的所有患者。原假設(shè)是左乙拉西坦1 000 mg/d的療效低于CBZ-IR 400 mg/d。
如果在評(píng)估期的連續(xù)6個(gè)月內(nèi),沒有癲癇發(fā)作記錄;患者在評(píng)估期內(nèi)沒有提前中止試驗(yàn),且沒有漏記癲癇發(fā)作;而且評(píng)估期的總持續(xù)時(shí)間至少為182 d(26周),則認(rèn)為患者的主要療效指標(biāo)為無癲癇發(fā)作。采用 Logistic 回歸模型并考慮首次訪視前3個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)分類(≤2次癲癇發(fā)作和>2次癲癇發(fā)作),對(duì)主要療效指標(biāo)進(jìn)行了分析。通過該模型預(yù)測(cè)的指標(biāo)用于計(jì)算6個(gè)月無癲癇發(fā)作的患者比例的校正后絕對(duì)差值(左乙拉西坦-CBZ-IR),以及該差值的雙側(cè) 95%CI。如果CI下限高于-0.2,即認(rèn)為左乙拉西坦的療效不低于CBZ-IR,則原假設(shè)不成立。如果除了原假設(shè)不成立以外,CBZ-IR和左乙拉西坦的6個(gè)月無癲癇發(fā)作的預(yù)測(cè)比例>30%,則認(rèn)為此試驗(yàn)的檢驗(yàn)結(jié)果為陽性。
樣本量根據(jù)一項(xiàng)相應(yīng)的非劣效性檢驗(yàn)來確定,該檢驗(yàn)的把握度為90%,單側(cè)顯著性水平為2.5%,使用未校正差值和正態(tài)近似法[9],(絕對(duì))非劣效性界值為 20%,且假設(shè)左乙拉西坦組的6個(gè)月無癲癇發(fā)作率為59%,CBZ-IR組為62%[3]。由此得出,PPS需要的可評(píng)估樣本量為每組174例患者??紤]到脫落和因違背方案而被排除的患者,將此樣本量增加了 25%[3],因而每組為218例患者,即436例患者被隨機(jī)分配。使用比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析不良事件的發(fā)生時(shí)間指標(biāo),該模型以治療為因素,以首次訪視前3個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)分類(≤2次癲癇發(fā)作和>2次癲癇發(fā)作)為分層指標(biāo)。從該模型中得出左乙拉西坦與CBZ-IR之間的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)以及相應(yīng)的95%CI。
2.1 入選患者分布和基線人口統(tǒng)計(jì)資料 在436例隨機(jī)分配的患者中,433例納入SS,374例納入FAS,357例納入PPS(圖2)。
圖 2 入選患者分布圖。開始試驗(yàn)表示隨機(jī)分配的患者人數(shù);穩(wěn)定期包含在上調(diào)劑量期內(nèi);只有在患者使用試驗(yàn)藥物時(shí),才存在上調(diào)劑量。a:這些比例的分母是隨機(jī)分配集中接受左乙拉西坦的患者;b:這些比例的分母是隨機(jī)分配集中接受 CBZ-IR 的患者
總體而言,436例患者中,有218例(50.0%) 完成了試驗(yàn),其中左乙拉西坦組的220例患者中有93例(42.3%),CBZ-IR組的216例患者中有125例(57.9%);436例患者中,有218例(50.0%)中止試驗(yàn),其中左乙拉西坦組的220例患者中有127例(57.7%),CBZ-IR組的216例患者中有91例(42.1%)。中止試驗(yàn)的最常見原因是缺乏療效[左乙拉西坦組的220例患者中有94例(42.7%);CBZ-IR組的216例患者中有41例(19.0%)]和 AE[左乙拉西坦組的220例患者中有7 例(3.2%);CBZ-IR 組的216例患者中有 26例(12.0%)]。在中止試驗(yàn)的127例接受左乙拉西坦治療的患者中,86例(67.7%)進(jìn)入NPP;在中止試驗(yàn)的91例接受CBZ-IR治療的患者中,35例(38.5%)進(jìn)入NPP(χ2檢驗(yàn)P<0.0001)。在完成試驗(yàn)的患者中,左乙拉西坦組的全部93例(100%)患者,以及CBZ-IR組125例患者中的123例(98.4%)進(jìn)入了NPP。
兩組的人口統(tǒng)計(jì)資料特征(表 1)大多相似,不過CBZ-IR組中患者的癲癇平均開始年齡略低于左乙拉西坦組患者(分別為32.7歲和37.7歲)??傮w而言,2.5%的患者曾使用AED,最常見的是丙戊酸和地西泮。所有患者中6.2%曾使用過傳統(tǒng)中藥,最常見的是一種“草本制劑”[左乙拉西坦組中14例(6.4%),CBZ-IR組中10例(4.7%)]。左乙拉西坦組中有2例患者曾使用過銀杏葉提取物,該組另外各有1例患者使用過苦橙和高麗參。
表1 患者基線人口統(tǒng)計(jì)資料和特征 (SS)特征(SS)左乙拉西坦組(n=218)CBZ-IR組(n=215) 合計(jì)(n=433)年齡[(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),歲]37.8±16.233.3±14.335.6±15.4 ≤18歲(例,%)20(9.2)22(10.2)42(9.7) 18~65歲(例,%)184(84.4)186(86.5)370(85.5) ≥65歲(例,%)14(6.4)7(3.3)21(4.8)男性(例,%)112(51.4)121(56.3)233(53.8)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),kg/m2]22.70±3.2222.35±3.2222.53±3.22進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)的癲癇持續(xù)時(shí)間[中位值(范圍),月]0.0(0~171)0.0(0~306)0.0(0~306)癲癇開始的年齡[(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),歲]37.7±16.532.7±14.935.2±15.9任何合并癥(例,%)74(33.9)66(30.7)140(32.3)在整體中≥2%的患者存在的共患病(例,%)a 高血壓25(11.5)10(4.7)35(8.1) 高血脂4(1.8)6(2.8)10(2.3)上一年癇性發(fā)作次數(shù)[中位值(范圍)]5.0(2~1450)b4.0(2~752)b4.0(2~1450)c過去3個(gè)月癇性發(fā)作次數(shù)[中位值(范圍)]2.5(1~510)d3.0(1~315)d3.0(1~510)e曾使用的 AED(例,%) 所有9(4.1)2(0.9)11(2.5) 丙戊酸f4(1.8)2(0.9)6(1.4) 地西泮3(1.4)03(0.7) 苯妥英1(0.5)1(0.5)2(0.5) 奧卡西平1(0.5)01(0.2) 苯巴比妥1(0.5)01(0.2) 注:a國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)第18.0版首選術(shù)語;bn=201;cn=402;dn=208;en=416;f使用的丙戊酸包括丙戊酸鈉(左乙拉西坦組3例,CBZ-IR組2例)和丙戊酸(左乙拉西坦組1例)
2.2 療效 在PPS集中,接受左乙拉西坦治療的186例患者中有88例(47.3%)達(dá)到6個(gè)月無癲癇發(fā)作,接受CBZ-IR治療的171例患者中有117例(68.4%)達(dá)到6個(gè)月無癲癇發(fā)作,校正后絕對(duì)差值為-22.9%(95%CI:-33.1%,-12.6%),此CI的下限低于非劣效性界值-20%(表 2)。FAS集的結(jié)果與PPS集相近(校正后絕對(duì)差值為-21.9%;95%CI:-32.0%,-11.9%)(表2)。
表2 患者療效分析(PPS、FAS)項(xiàng)目PPS左乙拉西坦組(n=186)CBZ-IR組(n=171)FAS左乙拉西坦組(n=193)CBZ-IR組(n=181)6個(gè)月無癲癇發(fā)作的患者數(shù)(例,%)88(47.3)117(68.4)90(46.6)121(66.9)6個(gè)月無癲癇發(fā)作率的校正后絕對(duì)差值(左乙拉西坦-CBZ-IR)(95%CI,%)a-22.9(-33.1, -12.6)-21.9(-32.0, -11.9)非劣效性界值(%)-20-20 注:a治療組的無癲癇發(fā)作比例校正后絕對(duì)差值,根據(jù)治療組的無癲癇發(fā)作患者的校正比例得出。校正比例根據(jù)無癲癇發(fā)作 Logistic回歸模型得出,該模型使用治療和首次訪視前3個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)分類(≤2次癇性發(fā)作和>2次癇性發(fā)作)作為協(xié)變量
在PPS集,左乙拉西坦組在30周期間的患者保留率[48.4%(186例患者中有90例)]低于CBZ-IR組[70.2%(171例患者中有120例)]。在評(píng)估期內(nèi),使用左乙拉西坦的186例患者中有87例(46.8%)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、因故中止試驗(yàn)或漏記癲癇發(fā)作,而使用CBZ-IR的171例患者中只有39例(22.8%);在左乙拉西坦與CBZ-IR的HR方面,CBZ-IR更優(yōu)(HR=2.686;95%CI:1.838,3.927)。同樣,在上調(diào)劑量期、穩(wěn)定期和評(píng)估期,左乙拉西坦組的186例患者中有97例(52.2%)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、因故中止試驗(yàn)或漏記癲癇發(fā)作,而CBZ-IR組的171例患者中只有57例(33.3%);左乙拉西坦與CBZ-IR的HR為1.881(95%CI:1.353,2.614)。在評(píng)估期內(nèi),左乙拉西坦組的186例患者中有88例(47.3%)因AE或缺乏療效導(dǎo)致癲癇發(fā)作或中止試驗(yàn),CBZ-IR組的171例患者中有45例(26.3%);在左乙拉西坦與CBZ-IR的HR方面CBZ-IR更優(yōu)(HR=2.338;95%CI:1.629,3.356)。
2.3 安全性和耐受性
2.3.1 使用試驗(yàn)藥物 總體而言,左乙拉西坦組的中位治療持續(xù)時(shí)間為134.5 d(范圍:1~226 d);CBZ-IR 組為203.0 d(范圍:1~241 d)(SS)。在評(píng)估期內(nèi),左乙拉西坦組的中位藥物劑量為1 000.0 mg/d(范圍:750.0~1 187.5 mg/d),CBZ-IR 組為398.9 mg/d(范圍:325.8~402.2 mg/d)。
2.3.2 治療中出現(xiàn)的AE 左乙拉西坦組中報(bào)告TEAE的患者略少于CBZ-IR組(分別為61.9%和67.9%;SS)。在左乙拉西坦組,因TEAE而中止試驗(yàn)、因TEAE永久停用試驗(yàn)藥物,以及需要調(diào)整劑量的TEAE數(shù)量均少于CBZ-IR組(表 3)。
左乙拉西坦組最常見的TEAE(≥7%)是鼻咽炎(18.3%)、頭暈(15.1%)、嗜睡(9.2%) 和頭痛(8.7%)。CBZ-IR組最常見的TEAE(≥7%)是鼻咽炎(14.9%)、頭暈(8.4%)、上呼吸道感染和頭痛(各 7.4%)。兩個(gè)治療組中,最常見的TEAE的嚴(yán)重程度均為輕度至中度。
試驗(yàn)期間,有1例被隨機(jī)分配接受左乙拉西坦的患者死亡。該患者發(fā)生了癲癇 TEAE,此試驗(yàn)的研究者認(rèn)為與試驗(yàn)藥物無關(guān)。在左乙拉西坦組,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、WBC降低和肝功能檢查異常的數(shù)量(分別為 0.9%、0.5% 和 0%)均低于CBZ-IR組(分別為5.1%、5.1%和4.2%)。
此試驗(yàn)比較了左乙拉西坦(1 000 mg/d)和 CBZ-IR(400 mg/d)單藥治療對(duì)新診斷或最近診斷為部分性癲癇發(fā)作的中國成人和青年患者(≥16歲)的療效。原假設(shè)是左乙拉西坦1 000 mg/d的療效低于CBZ-IR 400 mg/d;然而無法拒絕無效假設(shè),所以此試驗(yàn)的主要目的沒有達(dá)到。
以往在歐洲和南非人中開展的一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)分配、雙盲、陽性對(duì)照、單藥治療試驗(yàn) (N01061) 證明,對(duì)于新診斷為癲癇的患者,使用左乙拉西坦(1 000~3 000 mg/d)作為初始單藥治療的療效不低于CBZ-CR(400~1 200 mg/d)[3]。在該實(shí)驗(yàn)中,使用最終評(píng)估的劑量[中位劑量:左乙拉西坦1 000 mg/d和CBZ-CR 400 mg/d(UCB Pharma 檔案數(shù)據(jù))]下的6個(gè)月無癲癇發(fā)作數(shù)據(jù),評(píng)估了非劣效性。鑒于左乙拉西坦在中國人和高加索白人體內(nèi)的藥代特征相近[5],預(yù)計(jì)在中國患者人群中,左乙拉西坦的療效也不低于CBZ-CR。本試驗(yàn)是根據(jù) N01061 試驗(yàn)中報(bào)告的左乙拉西坦1 000 mg/d和CBZ-CR 400 mg/d的6個(gè)月無癲癇發(fā)作率來規(guī)劃的(分別為59%和62%)[3]。
表3 治療中出現(xiàn)的AE發(fā)生率(SS)(例,%)指標(biāo)左乙拉西坦組(n=218)CBZ-IR組(n=215)任何TEAE135(61.9) 146(67.9) 嚴(yán)重TEAE9(4.1) 11(5.1) 因AE而導(dǎo)致中止試驗(yàn)12(5.5)29(13.5)因TEAE永久停用試驗(yàn)藥物12(5.5) 29(13.5) 需要調(diào)整劑量的TEAEa22(10.1) 43(20.0) ADRb61(28.0) 80(37.2) 嚴(yán)重ADRb04(1.9)重度TEAE10(4.6) 12(5.6) 所有死亡1(0.5) 0任何一個(gè)治療組中≥5%的患者報(bào)告的TEAEc,d 鼻咽炎40(18.3)32(14.9) 頭暈33(15.1)18(8.4) 嗜睡20(9.2)7(3.3) 頭痛19(8.7)16(7.4) 上呼吸道感染12(5.5)16(7.4) 尿路感染11(5.0)5(2.3) 血膽固醇升高6(2.8)11(5.1) 皮疹3(1.4)11(5.1) γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2(0.9)11(5.1) WBC降低1(0.5)11(5.1)任何一個(gè)治療組中導(dǎo)致≥1%的患者中止試驗(yàn)的TEAc,d 癲癇持續(xù)狀態(tài)3(1.4)0 癲癇發(fā)作2(0.9)3(1.4) 皮疹07(3.3) 超敏反應(yīng)03(1.4)任何一個(gè)治療組中≥2%的患者報(bào)告的ADRb,c,d 頭暈21(9.6)13(6.0) 嗜睡20(9.2)6(2.8) 頭痛4(1.8)7(3.3) 皮疹2(0.9)10(4.7) γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高2(0.9)8(3.7) WBC降低1(0.5)8(3.7) 肝功檢查異常08(3.7) 注:a需要調(diào)整劑量的TEAE是指導(dǎo)致撤藥、暫停給藥、增加劑量或不適用的TEAE;bADR是指關(guān)系為“相關(guān)”或缺失的TE-AE;cMedDRA第18.0版首選術(shù)語;dTEAE按左乙拉西坦組的發(fā)生率來排序
雖然在本試驗(yàn)中,左乙拉西坦的療效低于預(yù)期的原因尚不明確,但未能證明其療效不低于CBZ-CR,可能是由于本試驗(yàn)與N01061在設(shè)計(jì)上的根本差異造成的。N01061允許患者在評(píng)估期內(nèi)使用當(dāng)前AED劑量出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況下,將AED劑量最多提高兩倍(左乙拉西坦最高劑量為3 000 mg/d,CBZ-CR最高劑量為1 200 mg/d)。然而在本試驗(yàn)中,僅允許使用一種低劑量的左乙拉西坦和CBZ-IR。按照研究方案,出現(xiàn)癲癇發(fā)作且需要進(jìn)一步調(diào)整劑量的患者退出試驗(yàn);但是,他們有機(jī)會(huì)通過NPP繼續(xù)以更高的劑量使用隨機(jī)分配給他們的試驗(yàn)藥物進(jìn)行治療。左乙拉西坦組患者因缺乏療效而中止試驗(yàn)的比例高于CBZ-IR組(分別為42.7%與19.0%),但因AE而中止試驗(yàn)的比例低于CBZ-IR組(分別為3.2%和12.0%)。由于上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn),有理由推斷會(huì)產(chǎn)生CBZ-IR更優(yōu)效的結(jié)果偏差。此外,N01061為雙盲試驗(yàn),而本試驗(yàn)由于沒有盲法對(duì)照藥,所以是開放性試驗(yàn)。開放性設(shè)計(jì)可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)CBZ-IR患者保留率更高的偏差。由于研究者更熟悉標(biāo)準(zhǔn)治療(即CBZ-IR),所以他們可能更傾向于讓患者使用這種治療的時(shí)間更久一些。另一方面,研究者對(duì)試驗(yàn)性治療(即左乙拉西坦)的經(jīng)驗(yàn)較少,可能會(huì)更快地中止治療。
左乙拉西坦的耐受性良好,試驗(yàn)證明其安全性和耐受性情況優(yōu)于CBZ-IR。在左乙拉西坦組,因TEAE而中止試驗(yàn)、因TEAE而停用試驗(yàn)藥物,以及需要調(diào)整劑量的TEAE發(fā)生數(shù)量均少于CBZ-IR 組。這是排除了HLA-B*1502等位基因檢測(cè)陽性的患者之后的試驗(yàn)結(jié)果,這可能導(dǎo)致CBZ-IR組更優(yōu)效的結(jié)果偏差。對(duì)于中國裔患者,HLA-B*1502與嚴(yán)重、有時(shí)甚至危及生命的CBZ皮膚超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),在香港、泰國、馬來西亞和菲律賓部分地區(qū)的發(fā)病率超過15%,在臺(tái)灣約為10%,華北約為4%,在南亞平均為2%~4%,日本和韓國為<1%[8]。
本試驗(yàn)中,使用左乙拉西坦1 000 mg/d的無癲癇發(fā)作率(47.3%)與一項(xiàng)對(duì)日本患者使用相同劑量的左乙拉西坦開展的試驗(yàn)中所報(bào)告的無癲癇發(fā)作率相近[57例患者中有28例(49.1%);UCB Pharma檔案數(shù)據(jù)]。在中國開展的一項(xiàng)對(duì)比六種AED單藥治療有效性的大規(guī)?;仡櫺匝芯?n=789)證明,在首次癲癇發(fā)作時(shí)間、減少癲癇發(fā)作頻率、緩解率以及中止試驗(yàn)的時(shí)間方面,左乙拉西坦與CBZ和奧卡西平的效果相近,但是在六種藥物中的AE發(fā)生率最低,且該發(fā)生率顯著低于托吡酯、丙戊酸或CBZ[10]。CBZ和拉莫三嗪最常引起因AE導(dǎo)致治療失??;此外,據(jù)報(bào)告,使用CBZ還會(huì)出現(xiàn)肝功能異常和WBC下降,導(dǎo)致一些患者中止試驗(yàn)[10]。因而,筆者推薦使用左乙拉西坦來治療部分性癲癇發(fā)作患者,尤其是有系統(tǒng)性疾病的患者[10]。對(duì)于有共患病和使用其他藥物的患者,選擇一種不會(huì)發(fā)生藥物間相互作用的AED也很重要[11]。此外,初始藥物也很重要,因?yàn)樵诙喾NAED治療失敗后,減少癲癇發(fā)作的可能性會(huì)更低[12]。
根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2013年的總結(jié),左乙拉西坦作為部分性癲癇發(fā)作成人患者的初始單藥治療,其療效/有效性為A級(jí)[13]。此外,在中國和日本,左乙拉西坦是推薦使用的部分性癲癇發(fā)作一線治療[14-15]。本試驗(yàn)提供了對(duì)新診斷或最近診斷為部分性癲癇發(fā)作的中國患者,采用左乙拉西坦單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)AED相比的療效和安全性數(shù)據(jù)。在低劑量單藥治療下,無法確定左乙拉西坦的療效不低于CBZ-IR。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)為開放性、固定劑量,且所評(píng)估的劑量水平低,所以療效結(jié)果難以判讀。需要上調(diào)劑量以控制癲癇發(fā)作的患者必須退出試驗(yàn),但有機(jī)會(huì)通過NPP接受更高的劑量。盡管有這些局限,但觀察到的6個(gè)月無癲癇發(fā)作率表明,左乙拉西坦可能是一種有效的單藥治療藥物。左乙拉西坦的安全性結(jié)果與已知安全性特征一致,其安全性和耐受性情況優(yōu)于CBZ-IR。
志謝:本試驗(yàn)由UCB Pharma資助。筆者感謝患者及其照顧者,感謝陳生弟教授(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、鄧艷春教授(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)、洪震教授(復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院)、胡興越教授(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院)、黃一寧教授(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、林宏教授(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院)、劉建仁教授(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)、劉煜敏教授(武漢大學(xué)中南醫(yī)院)、陸欽池教授(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)、潘小平教授(廣州市第一人民醫(yī)院)、孫紅斌教授(四川省人民醫(yī)院)、孫美珍教授(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、譚蘭教授(青島市立醫(yī)院)、萬琪教授(江蘇省人民醫(yī)院)、王維平教授(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、王文敏教授(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、王小姍教授(南京腦科醫(yī)院)、王贊教授(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院)、徐小林教授(天津環(huán)湖醫(yī)院)、徐運(yùn)教授(南京鼓樓醫(yī)院)、張黎明教授(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、張志珺教授(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)、趙合慶教授(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、周列民教授(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、周曉紅教授(廣東省人民醫(yī)院)以及他們的團(tuán)隊(duì)中為本試驗(yàn)作出貢獻(xiàn)的所有人。筆者感謝專業(yè)醫(yī)學(xué)撰稿人Kyoko Hirano(日本東京 UCB Pharma)和Barbara Pelgrims博士(比利時(shí)布魯塞爾UCB Pharma)審核本稿并監(jiān)督排版。Emily Chu 博士(英國倫敦Evidence Scientific Solutions)和專業(yè)醫(yī)學(xué)撰稿人Richard Fay博士(美國賓州費(fèi)城Evidence Scientific Solutions)協(xié)助編寫,此項(xiàng)工作由UCB Pharma資助。Jessica Gamage(英國馬格斯菲特UDG Healthcare plc旗下的一家阿什菲爾德公司QXV Communications)和Azita Tofighy(英國倫敦)提供初稿,此項(xiàng)工作由UCB Pharma資助。
披露/利益沖突:Toru Osakabe、Christian Loesch和Frank Tennigkeit是UCB Pharma的員工。Toru Osakabe獲得UCB Pharma的員工股票。Frank Tennigkeit獲得UCB Pharma的員工股票期權(quán)。杜新魯在開展此試驗(yàn)時(shí)仍是UCB Pharma的員工。廖衛(wèi)平、周東和王學(xué)峰申報(bào)沒有利益沖突。