楊康妮?李永旺

【摘要】血壓變異性與血管內(nèi)皮功能障礙及血管重構(gòu)密切相關(guān)，是高血壓引起靶器官損害的主要因素，是獨(dú)立于血壓平均值之外的對(duì)心腦血管等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞是高血壓作用的靶器官之一，血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓和血管老化的基礎(chǔ)，其主要影響腎臟，導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂、血管內(nèi)凝血激活和腎纖維化。該文將國(guó)內(nèi)外血壓變異性與腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】高血壓病;血壓變異性;腎臟;內(nèi)皮功能障礙

Research progress on blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction Yang Kangni， Li Yongwang. Department of Cardiovascular Disease， Jinzhou Medical University， Dalian Friendship Hospital， Dalian 116001， China

【Abstract】Blood pressure variability is intimately associated with vascular endothelial dysfunction and vascular remodeling， which is a strong predictor of the risk of cardiovascular and cerebrovascular complications independent of the mean blood pressure.Vascular endothelial cell is one of the target organs of hypertension and vascular endothelial dysfunction is the basis of hypertension and vascular aging， which mainly affects the kidney and leads to renal hemodynamic disorders， intravascular coagulation activation and renal fibrosis. In this article， the correlation between blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction was reviewed.

【Key words】Hypertension;Blood pressure variability;Kidney;Endothelial dysfunction

近年來，人們對(duì)生理指標(biāo)的個(gè)體變異越來越重視，包括動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)睡眠監(jiān)測(cè)等。高血壓病患病人數(shù)正在逐年增多，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）建議高血壓病患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和（或）家庭血壓監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)血壓比臨床血壓能更好地預(yù)測(cè)全因死亡率，其中血壓變異性（BPV）得到了越來越多的關(guān)注[1-2]。

原發(fā)性高血壓病患者的BPV與血管彈性和內(nèi)皮功能密切相關(guān)，BPV異常最主要損傷血管內(nèi)皮系統(tǒng)、激活RAAS系統(tǒng)、啟動(dòng)炎性反應(yīng)及導(dǎo)致靶器官細(xì)胞凋亡，其中血管內(nèi)皮功能障礙（ED）往往早于靶器官損害，且參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[3]。評(píng)估高血壓病患者是否存在ED和亞臨床臟器損害，早期干預(yù)能否逆轉(zhuǎn)其進(jìn)一步損害是近年研究熱點(diǎn)。ED是原發(fā)性高血壓病患者引起慢性腎臟疾病進(jìn)而導(dǎo)致終末期腎病的主要致病環(huán)節(jié)，導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂、血管內(nèi)凝血激活和腎纖維化[4]。BPV異常也是引起腎功能下降的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，本文對(duì)原發(fā)性高血壓病患者ED與腎臟血管ED的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

一、BPV評(píng)估指標(biāo)

1.定 義

BPV是指一定時(shí)間范圍內(nèi)血壓的波動(dòng)程度，是心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，這種變異性無論減小或增大都將影響人體機(jī)能自我調(diào)節(jié)，造成相應(yīng)臟器損害，與機(jī)體的不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。

2. BPV一般指標(biāo)

日間平均收縮壓/舒張壓（dSBP/dDBP）、夜間平均收縮壓/舒張壓（nSBP/nDBP）、24 h平均收縮壓/舒張壓（24 h mSBP/24 h mDBP）。

3. BPV相關(guān)指標(biāo)

標(biāo)準(zhǔn)差（SD）是描述BPV最常規(guī)的指標(biāo)，是由測(cè)量時(shí)間內(nèi)的所有平均血壓值求得，可以反映一組數(shù)據(jù)個(gè)體間的離散程度，它受血壓趨勢(shì)的影響，并隨平均血壓值的增加而增加[5]。

血壓變異系數(shù)（CV）的臨床意義與SD相當(dāng)，計(jì)算方式為SD除以均值，但CV不受平均血壓的限制，表達(dá)更準(zhǔn)確且相對(duì)容易計(jì)算，可以計(jì)算出不同時(shí)間階段的血壓波動(dòng)程度，其結(jié)果可反映靶器官損害的嚴(yán)重程度及預(yù)后[5-6]。

加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（wSD）保留了晝夜變異特征，消除了夜間血壓下降對(duì)整體BPV的特殊影響，收縮壓wSD與左心室質(zhì)量指數(shù)明顯相關(guān)，與靶器官損害的關(guān)聯(lián)性更好[6]。

曲線下面積（AUC）指24 h區(qū)間收縮壓與舒張壓曲線下面積之和，其各個(gè)區(qū)間的面積是采用梯形面積法來近似求出的，其預(yù)測(cè)靶器官損害的靈敏度較高。

夜間血壓下降率計(jì)算方式為（白晝血壓均值-夜間血壓均值）/白晝血壓均值，是評(píng)估晝夜節(jié)律狀況的定量指標(biāo)。指標(biāo)值在10% ～ 20%為正常節(jié)律，<10%表示晝夜節(jié)律減弱或消失為非杓型，≥30%為深杓型，夜間血壓高于日間的為反杓型，非正常節(jié)律的高血壓病患者心腦腎靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)增大。

二、血管內(nèi)皮功能

在早期的認(rèn)識(shí)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞只是一種機(jī)械屏障，經(jīng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞還是調(diào)節(jié)血管張力、細(xì)胞生長(zhǎng)及白細(xì)胞、血小板與血管壁相互作用的組織。作為一種內(nèi)源性器官，通過產(chǎn)生和分泌血管活性因子、炎癥因子、血管保護(hù)因子、血管生成因子、血栓形成因子和抗血栓形成因子而表達(dá)多種旁分泌功能[7]。健康的內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括促進(jìn)血管擴(kuò)張、抗氧化和抗炎作用、抑制炎癥白細(xì)胞黏附和遷移以及平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[8]。

血管內(nèi)皮的一個(gè)基本功能是它們能夠感知血流剪切力，頻繁、大幅度的血壓波動(dòng)意味著血管壁承受的剪切力增大，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，加速ED的發(fā)生，使得血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜游離并增生，且對(duì)血管床產(chǎn)生主要影響[9]。BPV越大對(duì)血管壁損傷就越大，且與血管內(nèi)皮激活和損傷有關(guān)，引起高血壓靶器官損害。ED在高血壓病診斷后早期就可以發(fā)生，甚至可能早于高血壓病診斷，ED的嚴(yán)重程度能夠預(yù)測(cè)心血管不良事件[8， 10]。

三、BPV與腎臟血管ED

ED是由血管內(nèi)皮細(xì)胞源性的舒張和收縮因子代謝的改變或失衡引起的，內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管緊張素-Ⅱ、血栓素-A2和活性氧等分子被稱為內(nèi)皮源性收縮因子，而一氧化氮（NO）和環(huán)前列腺素被稱為內(nèi)皮源性舒張因子，兩者之間的平衡維持著正常血管張力，打破這種平衡會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[7]。在諸多血管舒縮因子中，ET-1和NO的失衡在高血壓病ED中起著關(guān)鍵作用，ED的主要特征是血管氧化應(yīng)激和血管炎癥的增加[11-12]。BPV異常與腎臟功能受損密切相關(guān)，且不依賴于平均血壓值，研究發(fā)現(xiàn)BPV增大與24 h尿微量蛋白升高密切相關(guān)，即與腎功能下降密切相關(guān)，血壓波動(dòng)增大使得腎小球灌注量增加，進(jìn)而損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致并逐漸加重腎功能損害[13]。

1. BPV對(duì)血管張力調(diào)節(jié)影響

1.1 BVP與ET-1

內(nèi)皮素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，內(nèi)皮損傷時(shí)ET-1釋放增加。ET-1是內(nèi)皮素中作用力最強(qiáng)的血管收縮肽，參與血壓和血管功能的生理調(diào)節(jié)，它的主要來源是血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過激活G蛋白偶聯(lián)內(nèi)皮素A型和B型受體來發(fā)揮作用。其中主要由內(nèi)皮素A型受體發(fā)揮旁分泌作用，引起血管平滑肌細(xì)胞的收縮，而內(nèi)皮素B型受體則作用于內(nèi)皮細(xì)胞上，通過誘發(fā)NO和前列腺素的釋放引起血管舒張，這兩種功能的平衡維持著血管正常張力和功能[14]。當(dāng)BPV增大內(nèi)皮細(xì)胞受損后，釋放活性物質(zhì)打破自身調(diào)節(jié)平衡，使得ET-1合成增多、NO的合成和釋放減少，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)紊亂、血管壁結(jié)構(gòu)改變[13]。ET-1參與高血壓的發(fā)生和終末臟器損傷，長(zhǎng)期誘導(dǎo)ET-1過度表達(dá)可導(dǎo)致血壓持續(xù)升高、小動(dòng)脈僵硬、ED，其水平越高則動(dòng)脈血管粥樣硬化的程度也就越高，導(dǎo)致腎動(dòng)脈血流減少，引起早期腎損傷和炎癥反應(yīng)[7， 14]。目前，腎小球病變的主要機(jī)制是血管ED，研究證明，與其他器官相比，腎動(dòng)脈對(duì)ET-1的敏感度最高，此外ET-1的增加也是促進(jìn)腎纖維化發(fā)展的一個(gè)重要因素[15]。

1.2 BVP與NO及氧化應(yīng)激

NO是內(nèi)源性血管舒張因子，是由L-精氨酸通過NO合酶（NOS）作為自由基合成的，是目前已知的最強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑，可發(fā)揮擴(kuò)張血管平滑肌及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。細(xì)胞內(nèi)Ca2+是調(diào)節(jié)NOS活性的關(guān)鍵因子，是內(nèi)皮NOS的重要調(diào)控因子，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮NOS磷酸化[16]。在血流剪切力的作用下，內(nèi)皮釋放的NO是決定血壓的一個(gè)重要因素。

在高血壓病人群中，當(dāng)血流量增加或血壓波動(dòng)的過程中，內(nèi)皮源性NO有助于維持外周動(dòng)脈的血管壁黏稠度穩(wěn)定[17]。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，NO的釋放不足和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡會(huì)引起微血管功能障礙，NO依賴性的血管舒張功能下降是大血管和微血管損傷的最早表現(xiàn)，隨著受損程度的加重引起相應(yīng)臟器的損害。高血壓病的特點(diǎn)則是以NO合成減少為特征的ED，且抗氧化的狀態(tài)受損，增加的氧化應(yīng)激會(huì)通過降低NO水平而導(dǎo)致血管功能紊亂[18]。BPV增大是通過抑制NO的產(chǎn)生而損害內(nèi)皮功能、促進(jìn)內(nèi)膜增生以及刺激交感神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮，血流減少，加重腎損傷，其在高血壓腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，是腎臟疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志。

2. BPV對(duì)血管內(nèi)皮炎癥影響

血管炎癥是ED的主要特征，并且炎癥和氧化應(yīng)激是微血管功能障礙的重要因素。BPV增大引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，再反作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞加重炎癥反應(yīng)。炎癥是介導(dǎo)血管內(nèi)皮和腎功能聯(lián)系的重要機(jī)制，即使是輕微的腎功能不全也能預(yù)測(cè)正常高血壓病人群心血管事件的不良后果，故炎癥反應(yīng)是原發(fā)性高血壓病患者腎功能損傷的重要標(biāo)志[19]。

炎癥細(xì)胞聚集在腎臟，導(dǎo)致組織損傷，阻礙血管舒張，并促進(jìn)鈉的重吸收，加速腎功能的下降。在高血壓病人群中，單核細(xì)胞浸潤(rùn)在腎臟和血管系統(tǒng)，阻斷淋巴細(xì)胞增殖或抑制由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可有效改善臨床高血壓，減少T淋巴細(xì)胞的吸收可以減少腎小球損傷，而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和聚集則會(huì)減少腎小管損傷。高血壓腎病中腎小球硬化是在病情進(jìn)展較晚時(shí)出現(xiàn)，因此調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的生成可能對(duì)減少高血壓病患者腎小球損傷尤其有幫助[20]。免疫系統(tǒng)是組織損傷的敏感傳感器，有研究證明免疫細(xì)胞參與了高血壓的發(fā)生，高血壓腎病患者的CD4+和CD8+ T淋巴細(xì)胞在腎臟的浸潤(rùn)率高于正常人[7]。因此，免疫相關(guān)治療可能成為未來高血壓病患者的潛在治療靶點(diǎn)。

四、BPV及綜合干預(yù)對(duì)腎臟血管內(nèi)皮功能的影響

慢性腎臟疾病是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，尤其是高血壓腎病，健康的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)靶器官疾病控制至關(guān)重要。BPV的增大本身加速了血管老化，加劇了腎血管血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激，通過ED和微血管缺血導(dǎo)致腎功能惡化[18]。干預(yù)BPV對(duì)腎臟血管ED的改善極為重要，有助于維持血管的健康，而改善ED對(duì)于恢復(fù)血管正常的血管壁黏稠度及穩(wěn)定血壓又有很重要的意義[21]。BPV降低，其引起相關(guān)并發(fā)癥和病死率的風(fēng)險(xiǎn)就下降，同時(shí)也降低了腎功能不全的發(fā)生率。因此，高血壓靶器官終末期損傷的一個(gè)重要因素歸因于血壓變異增大，故糾正BPV成為臨床治療的重中之重。

國(guó)內(nèi)外大量研究提示降壓藥物中鈣離子拮抗劑和利尿劑能夠降低ED，并且以上兩種藥物的聯(lián)合用藥比單一用藥能明顯降低BPV，而β受體拮抗劑則會(huì)增加ED[22-23]。目前所研究的治療策略還包括AT1R阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗氧化劑、抗凝劑、睪酮，甚至雌二醇等。此外包括運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練，以及危險(xiǎn)因素管理，除了藥物靶向外，還需要預(yù)防和改善高血壓導(dǎo)致的血管老化現(xiàn)象[2， 21]。

研究表明，有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可以改善NO依賴性ED，并可以促進(jìn)高血壓病患者的動(dòng)脈粥樣硬化的消退[24]。而在抗高血壓治療方面，飲食中鈉的減少不僅可以降低血壓，還可以逆轉(zhuǎn)高血壓相關(guān)的ED，故臨床中評(píng)估血管老化是一個(gè)重要的診斷和治療目標(biāo)，確定加速血管老化的生物標(biāo)志物并建立血管硬化的預(yù)測(cè)值，使血管老化的預(yù)防和治療成為可能。

五、展 望

目前指南沒有使用BPV作為高血壓病治療的目標(biāo)，可能是由于缺乏確定的指標(biāo)來區(qū)分病理和生理BPV，或是缺乏一種標(biāo)準(zhǔn)化的BPV評(píng)估方法[3]。BPV異常對(duì)高血壓病患者腎功能的影響研究相對(duì)較少，特別是腎功能正常的患者，而腎功能不全的檢測(cè)通常是通過血清肌酐和尿微量白蛋白來評(píng)估的，但這些生物標(biāo)志物對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腎功能變化是有限的，故尋找早期腎功能損傷標(biāo)志物很重要[25]。

綜上所述，未來的研究要確定BPV異常和腎臟血管ED之間的關(guān)鍵聯(lián)系及敏感篩查指標(biāo)，以便制定新的干預(yù)措施。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Banegas JR， Ruilope LM， de la Sierra A， Vinyoles E， Gorostidi M， de la Cruz JJ， Ruiz-Hurtado G， Segura J， Rodríguez-Artalejo F， Williams B. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med，2018，378（16）：1509-1520.

[2] Emrich IE， B?hm M， Mahfoud F. The 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension： a german point of view. Eur Heart J，2019，40（23）：1830-1831.

[3] Nardin C， Rattazzi M， Pauletto P. Blood pressure variability and therapeutic implications in hypertension and cardiovascular diseases. High Blood Press Cardiovasc Prev，2019，26（5）：353-359.

[4] Bae EH， Lim SY， Han KD， Oh TR， Choi HS， Kim CS， Ma SK， Kim SW. Association between systolic and diastolic blood pressure variability and the risk of end-stage renal disease. Hypertension，2019，74（4）：880-887.

[5] Rothwell PM， Howard SC， Dolan E， OBrien E， Dobson JE， Dahl?f B， Poulter NR， Sever PS; ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol，2010，9（5）：469-480.

[6] Cucci MD， Benken ST. Blood pressure variability in the management of hypertensive emergency： a narrative review. J Clin Hypertens （Greenwich），2019，21（11）：1684-1692.

[7] Konukoglu D， Uzun H. Endothelial dysfunction and hyper-tension. Adv Exp Med Biol，2017，956：511-540.

[8] Khambhati J， Lee SK， Kindya B，Dhindsa D， Sandesara PB， Quyyumi AA. Endothelial dysfunction and essential hypertension.Hypertens J， 2017，3（2）：81-88.

[9] ?etin M， Erdo?an T， K?r?? T， ?zy?ld?z AG， Ergül E， Dura-ko?lugil E， Durak H， Kalayc?o?lu E， ?i?ek Y. Endothelial dysfunction， subclinical atherosclerosis and LDL cholesterol are the independent predictors of left atrial functions in hypertension. Int J Cardiovasc Imaging，2020，36（1）：69-77.

[10] Chukaeva II， Spiryakina YG， Orlova NV， Glibko KV， Orlov DA. Evaluation of inflammatory and endothelial dysfunctions biomarkers in patients with hypertension at achieving the target blood pressure. Klin Lab Diagn，2018，63（6）：337-340.

[11] Xing W， Ji L， Li Y， Gao F， Yan W， Liu P， Sun L， Tao L， Zhang H. Response to hypoadiponectinemia and endogenous nitric oxide synthase inhibitor in hypertension. Hypertension，2013，62（2）：e5.

[12] Orlando A， Viazzi F， Giussani M， Nava E， Cazzaniga E， Bonino B， Palestini P， Parati G， Genovesi S. Endothelin-1/nitric oxide balance and HOMA index in children with excess weight and hypertension： a pathophysiological model of hypertension. Hypertens Res，2019，42（8）：1192-1199.

[13] Chiang WC， Huang YC， Fu TI， Chen PM， Chang FC， Lai CF， Wu VC， Lin SL， Chen YM. Angiopoietin 1 influences ischemic reperfusion renal injury via modulating endothelium survival and regeneration. Mol Med，2019，25（1）：5.

[14] Coelho SC， Berillo O， Caillon A， Ouerd S， Fraulob-Aquino JC， Barhoumi T， Offermanns S， Paradis P， Schiffrin EL. Three-month endothelial human endothelin-1 overexpression causes blood pressure elevation and vascular and kidney injury. Hypertension，2018，71（1）：208-216.

[15] Shulkina SG， Smirnova EN， Trushin MV. The functional state of the kidneys and endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension. Biomed Pharmacol J，2016，9（1）： 55-60.

[16] Lin Q， Zhao L， Jing R， Trexler C， Wang H， Li Y， Tang H， Huang F， Zhang F， Fang X， Liu J， Jia N， Chen J， Ouyang K. Inositol 1，4，5-trisphosphate receptors in endothelial cells play an essential role in vasodilation and blood pressure regulation. J Am Heart Assoc，2019，8（4）：e011704.

[17] Roca F， Bellien J， Iacob M， Joannides R. Endothelium-dependent adaptation of arterial wall viscosity during blood flow increase is impaired in essential hypertension. Atherosclerosis，2019，285：102-107.

[18] Chaudhary P， Pandey A， Azad CS， Tia N， Singh M， Gambhir IS. Association of oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Anal Biochem，2020，590：113535.

[19] Sunbul M， Gerin F， Durmus E， Kivrak T， Sari I， Tigen K， Cincin A. Neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratio in patients with dipper versus non-dipper hypertension. Clin Exp Hypertens，2014，36（4）：217-221.

[20] Rudemiller NP， Crowley SD. The role of chemokines in hypertension and consequent target organ damage. Pharmacol Res，2017，119：404-411.

[21] Guzik TJ， Touyz RM. Oxidative stress， inflammation， and vascular aging in hypertension. Hypertension，2017，70（4）：660-667.

[22] 陳衛(wèi)紅，李艷華，戴寧.不同種類降壓藥對(duì)隨診間收縮壓變異性的影響.食品與藥品，2020，22（1）：68-72.

[23] Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： a systematic review and meta-analysis. Lancet，2010，375（9718）：906-915.

[24] Glodzik J， Rewiuk K， Adamiak J， Marchewka J， Salakowski A， Mazur M， Brudecki J， Mikolajczyk TP， Guzik T， Aleksander-Szymanowicz P， Grodzicki T. Controlled aerobic training improves endothelial function and modifies vascular remodeling in healthy adults with high normal blood pressure. J Physiol Pharmacol，2018，69（5）：699-707.

[25] Chia YC， Lim HM， Ching SM. Long-term visit-to-visit blood pressure variability and renal function decline in patients with hypertension over 15 years. J Am Heart Assoc，2016，5（11）：e003825.

（收稿日期：2020-07-10）

（本文編輯：楊江瑜）