張 玉,高 盼

(1江蘇天和制藥有限公司 質量部，江蘇 揚州 225211；2.揚州大學 化學化工學院，江蘇 揚州 225002)

吲哚是自然界中存在最為普遍的雜環(huán)之一，由于生物活性吲哚分子具有突出的結構多樣性特質，因此吲哚環(huán)系統(tǒng)已成為許多藥物的重要結構成分[1-2]。取代吲哚被稱為“特權結構”，因為它們能夠與許多具有高親和力的受體結合[3]。近一百多年來，吲哚的合成和官能團化一直是有機合成化學家們關注的一個重要領域，并且已經(jīng)開發(fā)出許多制備吲哚的方法，合成的關鍵因素包括起始原料是否簡單易得和官能團的耐受性[4-6]。在某些情況下，特定的取代模式仍然很難通過標準的吲哚形成反應獲得，因此，一系列新的方法學應運而生。

合成工藝化學家主要對溫和條件下的合成方法感興趣，這些方法不僅可以提供吲哚環(huán)的快速組裝策略，且具有廣泛的官能團耐受性，和符合原子經(jīng)濟性。實施實用、安全和可拓展的方法來大規(guī)模制備吲哚類化合物對于工業(yè)設計和生產(chǎn)以及學術界的研究人員來說都是至關重要的。近100多年來，F(xiàn)ischer吲哚合成反應一直是合成各種吲哚中間體和生物活性化合物非常實用和重要的方法，該反應將烯醇化N-芳基腙轉化為吲哚提供了一種簡單、有效的方法[7]。在大部分情況下，F(xiàn)ischer吲哚化反應是通過簡單地使用適當?shù)乃峄蛩岽呋瘎┘訜嵬蛉┖头蓟露M行的，而不分離腙中間體。Fischer反應的優(yōu)點包括在芳環(huán)上可以接受各種類型的取代基，并且不需要通過形成新的C-C和C-N鍵來對底物進行預先官能團化。N-芳基腙通常通過芳基肼與可烯醇化酮縮合制備，由于很少有芳基肼在商業(yè)上可買到，它們通常是通過還原芳基重氮鹽來制備的，而芳基重氮鹽又是從廉價的苯胺中獲得的。另外，芳基偶氮鹽也可通過Japp-Klingemann反應直接轉化為腙[8]。

自1883年Fischer反應首次被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，化學家對該反應的機理進行了廣泛的研究[9-10]，直至1924年Robinson提出的反應路徑得到了廣泛的認同(圖 1)。首先苯基肼與酮形成苯腙在酸性條件下質子化異構化得到烯肼中間體1，隨后經(jīng)過[3，3]重排形成亞胺中間體2，中間體2通過質子轉移芳構化后得到中間體3，分子內(nèi)親核進攻亞胺關環(huán)得到吲哚啉類化合物4，最后脫去一分子的氨氣芳構化得到最終吲哚產(chǎn)物。從該機理可以看出，當酮的羰基兩側都存在α氫時，會出現(xiàn)選擇性的問題。本文綜述了Fischer吲哚合成反應的方法學和應用研究進展，在過去的十年中，關于該反應的報道已有800多篇，但是大部分都集中在各類藥物分子的小規(guī)模合成，該篇綜述將重點介紹關于Fischer策略的大規(guī)模合成方法，這為工業(yè)生產(chǎn)提供有力的參考依據(jù)。

圖1 Robinson提出的反應路徑

1 通過芳基肼合成吲哚

臨床研究表明MDL 103371這是一種有效的甘氨酸受體拮抗劑，具有治療中風的潛在功效。Watson課題組利用商業(yè)易得的3，5-二氯苯肼鹽酸鹽5與丙酮酸乙酯在乙醇中得到E/Z混合物腙化合物6，在PPA(多聚磷酸)存在下通過Fischer環(huán)化得到吲哚化合物7，最后通過Vilsmeier-Haack甲?；玫角Э思壢栁蝗┗〈胚峄衔?，8可以通過六步反應，以49%的總收率得到最終產(chǎn)物9，實現(xiàn)了MDL 103371的大規(guī)模制備[11](圖 2)。

圖2 MDL 103371的制備路徑

與芳基肼形成腙的不僅局限于醛酮類化合物，還可以利用縮醛，Bosch利用芳基胺10在亞硝酸鈉和鹽酸條件下生成重氮鹽[12]，利用氯化錫還原以82%的收率得到相應的肼11，此時使用縮醛12在Fischer反應的條件下實現(xiàn)了色胺13的合成，最后利用還原胺化以88%的收率得到最終目標產(chǎn)物14，這是一種有效的血清素受體激動劑[13](圖 3)。

圖3 Almotriptan合成路徑

環(huán)烯醚化合物同樣可以用于Fischer吲哚反應，實現(xiàn)多種色胺衍生物的合成，Anderson課題組優(yōu)化了五氟吲哚17的合成方法[14](圖 4)，向對氟苯肼鹽酸鹽的丙二醇水溶液中緩慢加入二氫吡喃(BHT)，能夠高收率的得到化合物17，隨后經(jīng)歷多步反應能夠以50%的收率得到最終產(chǎn)物5-HT受體拮抗劑18。

圖4 5-HT受體拮抗劑合成路徑

2 通過Japp-Klingemann反應合成吲哚

Japp-Klingemann反應為Fischer法合成吲哚提供了新的途徑，反應歷程如下[15]，重氮鹽與β-二酮酯化合物20反應可以得到腙21，隨后環(huán)化芳構化得到最終吲哚產(chǎn)物(圖 5)[16]，該策略避免使用了價格昂貴，不易得的芳基肼作為起始原料，直接利用廉價的苯胺類化合物合成相應的重氮鹽。

圖5 Japp-Klingemann反應合成吲哚

利用該策略已經(jīng)實現(xiàn)多種藥物分子的高效合成，吲哚衍生物26已經(jīng)被證明是許多藥物分子合成的關鍵中間體[17]，利用從商業(yè)獲得26，可以實現(xiàn)非核苷類逆轉錄酶(RT)抑制劑阿替維啶(Atevirdine U-87201E)的產(chǎn)業(yè)規(guī)模級合成[18]。近期Bessard發(fā)現(xiàn)了一種新穎高效的工藝[19]，通過Japp-Klingemann和Fischer-indole合成法，以廉價易得的丙二酸衍生物為起始原料制備27。將對甲氧基苯胺23通過經(jīng)典方法合成相應的重氮鹽，無需后續(xù)處理，直接將得到的重氮鹽溶液與2-甲基丙二酸二甲酯反應得到相應的偶氮中間體24，該步驟能否成功，堿的選擇起到了決定性的作用，最終選擇以甲醇/水為溶劑，碳酸鈉和三乙胺各一個當量，得到最佳結果。隨后中間體24在催化量的乙醇鈉條件下經(jīng)過Japp-Klingemann重排得到腙25，最后通入鹽酸氣條件下實現(xiàn)Fischer環(huán)化以64%的總收率得到關鍵中間體26(圖 6)。

圖6 阿替維啶(Atevirdine U-87201E)合成路徑

Cook利用Japp-Klingemann合成法實現(xiàn)了5，6-二取代-3-甲基吲哚的大規(guī)模工業(yè)合成[20]，以31a為例，他們以3-氯茴香胺為原料在標準條件下重氮化后與α-乙基乙酰乙酸乙酯反應得到29，隨后在鹽酸的乙醇溶液中Fischer環(huán)化得到30a，30a只需要在混合物中重結晶即可得到純產(chǎn)物，最后在銅作用下脫羧得到31a。利用吲哚31a-31d可以合成多種重要的天然產(chǎn)物，例如31a可以用來制備L(-)-6-氯-5-羥色胺酸[21]，它是合成keramamide A的關鍵中間體。類似的31b可以也可以用于各種類型天然產(chǎn)物分子的全合成，例如(+)majvinine，(+)-10-methoxyaffinisine，(+)-N-methylsarpagine，和macralstonidine[22-23]。

圖7 5，6-二取代-3-甲基吲哚合成路徑

3 通過金屬催化實現(xiàn)吲哚合成

Fischer吲哚反應的局限性之一是需要經(jīng)歷取代芳基肼或芳基腙中間體，如前面所述，制備N-芳基腙的最常用方法是N-芳基肼與羰基化合物直接縮合，或者芳基重氮鹵化物的Japp-Klingemann反應。這兩種方法都涉及芳基重氮鹽的形成，這些鹽要么還原成肼，要么直接在Japp-Klingemann反應中反應。Buchwald為了克服這一局限性[24]，他報告了一種鈀催化偶聯(lián)策略，用于從市售廉價的二苯甲酮腙32和芳基溴化物33制備N-芳基二苯甲酮腙34(圖 8)。二苯甲酮腙34通常是結晶狀的，且穩(wěn)定不可降解，不能進行Fischer吲哚化；然而，在各種酮存在下用酸處理時，能夠形成可烯醇化的腙，能夠得到高產(chǎn)率的吲哚36。一般來說，對甲苯磺酸(p-TSA)是費希爾反應的最佳酸催化劑，只需要略微過量的酮。這種方法普適性非常好，能夠兼容各種溴代芳烴和酮類化合物。該策略可以進一步拓展，通過加入LDA和鹵代烷烴將34轉化為35，隨后得到N-烷基吲哚化合物37。

圖8 N-烷基吲哚化合物合成路徑

盡管有傳統(tǒng)Fischer法合成吲哚已經(jīng)較為成熟，且具有很好的官能團耐受性，但是肼與未保護的醛反應通常產(chǎn)率較低，并可產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物[25]。有許多策略已經(jīng)被用來克服這個問題，包括轉化為縮醛、烯醇醚或亞硫酸氫鹽加合物。最近，Odom實現(xiàn)了鈦催化炔烴與肼的分子間氫胺化反應直接生成腙[26]38在芳基肼39的存在下通過鈦催化實現(xiàn)了腙40的合成，產(chǎn)物腙40通過添加ZnCl2進行一鍋Fischer吲哚反應，在克及規(guī)模高產(chǎn)率地得到N-烷基和N-芳基吲哚41。這是通過炔烴合成腙的一個嶄新方法，并且已經(jīng)推廣應用于工業(yè)生產(chǎn)(圖 9)。

圖9 N-芳基吲哚合成路徑

作為炔烴氫化胺化研究的一部分，Bellar使用環(huán)戊二烯基鈦催化劑[(η5-Cp)2Ti(η2-Me3SiC2-SiMe3)]對芳基肼與各種炔烴加成氫胺化反應的區(qū)域選擇性進行了研究[27]，開發(fā)了一種高效的一鍋法合成色胺和色胺同系物的途徑(圖 10)。該機理涉及高選擇性、鈦催化的炔烴42的Markovnikov氫化胺化反應，以提供N-芳基-N-氯代烷基腙。原位Fischer反應得到較高產(chǎn)率的色胺衍生物44。

圖10 一種高效的一鍋法合成色胺和色胺同系物的途徑

眾所周知，通過烯烴的氫甲酰化反應可用于Fischer吲哚法所用到的醛類化合物合成[28]。最初由Eilbracht實現(xiàn)的氫甲酰化/Fischer吲哚串聯(lián)反應已發(fā)展成為一種有效的一鍋法合成復雜吲哚的方法[29]。一般的反應途徑包括原位生成醛中間體46，與芳基肼縮合得到腙中間體47，最后[3，3]-sigmatropic重排得到吲哚產(chǎn)物48(圖 11)。

圖11 [3，3]-sigmatropic重排得到吲哚產(chǎn)物的合成路徑

Eilbracht和Schmidt最近報道了使用串聯(lián)氫甲?；?Fischer吲哚化策略合成具有藥理意義的氨烷基取代吲哚[30-31]。以Xantphos為配體，以各種烯丙基胺和肼為原料，能夠得到各種色胺類化合物。Rh/Xantphos體系對烯丙基胺具有非常好的區(qū)域選擇性氫甲酰化反應，在此過程中沒有檢測到異構體的醛產(chǎn)物，該歷程首先進行烯49的氫甲?；磻玫较鄳碾曛虚g體，然后腙在4 %的H2SO4水溶液中加熱至100°C完成Fischer反應。氨基甲酸酯保護基51e和51f尤其值得注意，因為它們是構建復雜分子的潛在前體，如L-775606(209)。

圖12 L-775606(209)的合成路徑

隨后對該策略進行了改進，以在不需要改變?nèi)軇┑那闆r下，一次操作中進行氫甲?；?Fischer反應，使用水溶性配體在硫酸水溶液中進行整個反應。對粗反應混合物進行簡單的堿化、萃取和結晶，得到所需的吲哚54，產(chǎn)率較高(圖 13)。

圖13 氫/Fischer反應得到吲哚產(chǎn)物的方法