閔耒，黃志恒

甲狀腺未分化癌是來源于甲狀腺濾泡上皮細胞的一種未分化腫瘤，年發(fā)病率約1～2/1 000 000，占甲狀腺癌總例數(shù)的1%～2%左右［1］。未分化癌具有很強的侵襲性，預后極差，疾病特異性死亡率接近100%。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)快速增大的頸部腫塊，可引起呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀。與甲狀腺乳頭狀癌相比，未分化癌的超聲表現(xiàn)往往不具備特異性，比較容易誤診為良性腫瘤。未分化癌主要通過細針穿刺細胞學、粗針或手術活檢組織學來確診，約20%～30%的患者合并分化型甲狀腺癌。治療策略主要包括手術切除、外放療、化療、靶向治療等，然而多數(shù)患者在診斷時往往處于疾病晚期，難以完全切除，診斷后的中位生存率為3～5 個月。筆者近年診治一例合并濾泡亞型乳頭狀癌的未分化癌患者，無病生存時間已超過3 年，報道如下。

1 病例資料及診治過程

1.1 術前檢查

患者為52 歲男性，因體檢發(fā)現(xiàn)右側甲狀腺結節(jié)1 年半入院。查體：甲狀腺右葉觸及6 cm×4 cm大小左右腫物，下界無法觸及，質(zhì)韌，邊界尚清，表面光滑，無壓痛，隨吞咽上下活動，雙側頸部未觸及腫大淋巴結。1 年半前體檢彩超提示：甲狀腺右葉46 mm×25 mm 混合回聲團，邊界尚清，顯示蜂窩狀液暗區(qū)（約2/3）及實質(zhì)性中等回聲團。入院前復查彩超提示：甲狀腺右葉增大，實質(zhì)內(nèi)顯示混合性回聲團，邊界尚清，包膜完整，大小約59 mm×34 mm，團塊內(nèi)顯示線狀血流信號。甲狀腺左葉及峽部未見明顯異常。右頸部顯示數(shù)個淋巴結回聲，回聲均勻，大者11 mm×4 mm（圖1～2）。術前未行細針穿刺活檢。

1.2 手術過程與術后病理

入院后查 TSH 0.52 uIu/mL，F(xiàn)T3 2.9 pg/mL，F(xiàn)T4 1.17 ng/dL，喉鏡提示雙側聲帶運動正常。遂行右半甲狀腺切除術，術中冰凍切片提示傾向惡性，手術過程順利，術后恢復良好，復查喉鏡提示雙側聲帶運動正常。術后石蠟病理提示：濾泡亞型乳頭狀癌，最大徑40 mm；壞死區(qū)旁見異型細胞增生，細胞核圓形至梭形，核分裂易見，免疫組化TTF1（-），TG（-），Ki67 陽性約 30%，AE1/3（+），符合間變性癌，最大徑13 mm，距離甲狀腺前側及后側墨汁染色表面距離分別約5 mm 及2.5 mm，比例約10%。未見明顯脈管及神經(jīng)侵犯。見甲狀腺旁淋巴結3 枚，均未見癌累及（圖3～4）。

結合術后病理與術中情況，考慮腫瘤有根治切除機會，遂于18 天后再次手術，行補充全甲狀腺切除+右側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃+右頸部3 區(qū)淋巴結切除活檢術，術中右頸部3 區(qū)淋巴結快速病理提示未見癌轉移，清掃右側頸總動脈與氣管之間的淋巴脂肪組織，呈冰凍樣，無法清除。術后無聲嘶、飲水嗆咳、手足麻木不適，血鈣2.157 mmol/L，PTH 36.8 pg/mL。術后石蠟病理提示：甲狀腺左葉未見癌，中央組淋巴結未見癌累及（0/6），周圍軟組織中可見癌累及，最大徑2 cm，形態(tài)同間變癌。

1.3 輔助治療與隨訪

術后十余天復查頸部彩超提示：甲狀腺右葉區(qū)顯示不規(guī)則低回聲團，向下延伸至胸鎖關節(jié)后方，大小約100 mm×40 mm，回聲不均，未顯示明顯液暗區(qū)及斑點狀強回聲，頸部正中甲狀軟骨上緣亦顯示類似回聲團塊，大小約17 mm×12 mm。術后兩周開始放療，第一階段方案為10.6 Gy/10 Gy/9 Gy to PTV 70/PTV 66/PTV 59.4，腫物無縮小，3 天后予第二階段放療，方案改為54 Gy/27 frs to PTV 70，腫物逐漸縮小，1 天后行第三階段放療，縮野放療，66 Gy/3 frs。放療期間予“順鉑180 mg”同期化療2 個療程。放化療中與放化療后復查頸部彩超顯示腫物逐漸縮小（表1）?；颊邚氖中g至今超過36 個月，未見復發(fā)。

2 討 論

盡管甲狀腺未分化癌預后極差，中位生存率只有3～5 個月［1］，但是也有報道生存率超過7 個月甚至數(shù)年的案例，日本的一例甲狀腺未分化癌個案報道無病生存率長達84 個月，該患者腫瘤分期為ⅣA 期［2］。有研究認為預示未分化癌預后差的因素包括急性癥狀，如呼吸困難、吞咽困難、迅速增大等，白細胞增多，腫瘤直徑＞5 cm，遠處轉移［3］。而大多數(shù)研究仍認為ATC 的預后與分化型甲狀腺癌類似，與淋巴結受累、遠處轉移、切緣累及、腫瘤大小、手術、放化療相關［4，5］。本例患者診斷時未出現(xiàn)局部癥狀，盡管腫瘤直徑超過5 cm，然而其中未分化癌成分只占10%，且未出現(xiàn)遠處轉移，可能是其生存率遠超過中位生存率的主要原因。本例患者診斷時年齡為52 歲，未分化癌總體平均診斷年齡大約65 歲，隨著年齡增長，該病的預后更差［6］。

表1 術后頸部腫物大小變化

同時合并分化型甲狀腺癌見于少數(shù)未分化癌患者，可以作為未分化癌由分化型癌細胞去分化導致的佐證，盡管該觀點仍未得到證實。本例患者在手術前1 年半首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉腫物，當時的超聲表現(xiàn)為囊實性包塊，邊緣較光滑，無向外侵犯表現(xiàn)，未探及異常淋巴結，考慮良性腫瘤可能性大；手術前復查超聲可見腫物變?yōu)閷嵭?，并見部分壞死樣表現(xiàn)，盡管未行細針穿刺活檢，仍從側面反應出腫瘤進展快，超聲表現(xiàn)缺乏特異性，并且與乳頭狀癌的超聲形態(tài)有明顯差異［7］。

超聲引導下細針穿刺活檢作為甲狀腺結節(jié)良惡性診斷的重要手段，同樣應用于ATC 的診斷，有文獻認為50%的ATC 可以通過細針穿刺活檢檢出［8］。粗針穿刺活檢一般不建議初次應用于甲狀腺結節(jié)，然而對細針穿刺無法檢出且懷疑高度惡性的腫瘤則有應用價值，有研究認為其敏感度與陽性預測率較細針穿刺活檢更高，可以更有效地減少診斷性手術［9］。

濾泡亞型是甲狀腺乳頭狀癌的一種常見病理亞型，侵襲性弱，較少淋巴結轉移，超聲下少見鈣化點，可有完整包膜，常常類似濾泡癌超聲表現(xiàn)，復發(fā)率低［10］。已有合并其他少見病理亞型乳頭狀癌及濾泡癌的報道，如一篇病例研究回顧了31 例未分化癌合并乳頭狀癌高細胞亞型的患者［11］，一篇來自瑞典的個案報道描述了未分化癌合并乳頭狀癌透明細胞亞型的病例［12］。

現(xiàn)階段甲狀腺未分化癌的治療方式主要包括手術、放療、化療、靶向治療。目前主流的臨床指南基本主張積極治療，如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）甲狀腺癌指南2019.V2 版推薦ⅣA 與ⅣB 期未分化癌選擇全甲狀腺切除加治療性淋巴結清掃術，ⅣC期患者如腫瘤可切除也可選擇手術，術后外放療±系統(tǒng)治療。手術在ATC 的治療方式中仍占主導作用，一篇綜述回顧了2000 年至2016 年的40 篇ATC相關文獻，meta 分析提示手術對ⅣB 期ATC 的生存率有顯著改善，但對ⅣC 期無明顯改善［13］。對于手術范圍的選擇，腺體內(nèi)的腫瘤總體傾向及時而徹底的手術，以獲取更好的預后，而ⅣB、ⅣC 期的腫瘤則不推薦做徹底的根治性手術，主要在于考量此類手術引起的并發(fā)癥、對患者生活質(zhì)量的影響以及對生存時間的獲益，需要權衡二者之間的利弊［14］。

本例患者我們做了全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術，術后病理淋巴結未見轉移，但軟組織中見未分化癌，術后出現(xiàn)右側甲狀腺床區(qū)包塊，接受放療加同期化療后，包塊逐漸縮小，證明放化療對該患者有顯著療效。一項病例系列研究納入了1567 例來源于1986～2015 年美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）監(jiān)測、流行病學和最終結果（surveillance，epidemiology，and end result，SEER）數(shù)據(jù)庫確診甲狀腺未分化癌的患者，分析其流行病學進展與預后的影響因素，結論顯示積極手術可以改善預后，但是擴大手術范圍對預后改善有限，化療是促進未分化癌總生存率的獨立因素［15］。而更多研究則認為放療對ATC 的生存率有顯著改善［16，17］，一篇 Meta 分析篩選了1147 例ATC 患者，通過對比手術+放療與單純手術患者的生存時間，得出術后放療顯著改善生存率，然而缺乏前瞻性研究證據(jù)［18］。

3 結 論

相比過去傾向于“一刀切”的保守處理原則，今后甲狀腺未分化癌可能需要更積極的治療措施，尤其對腫瘤較小、無遠處轉移的病例而言，分期相對早的患者得到及時的手術與輔助治療可能獲得較為樂觀的預后。甲狀腺未分化癌可能同時合并分化型甲狀腺癌，或許由后者去分化所致，這點在診斷與治療過程中應予以考量。