趙紅陽，趙曾輝，黃任萱，高宇飛

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科·吉林省神經(jīng)腫瘤學(xué)工程實驗室·神經(jīng)腫瘤吉林省重點實驗室，吉林 長春130033)

垂體腺瘤是起源于腺垂體的良性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤10.5%-15.6%[1]，根據(jù)Fernandez等人的研究，隨著檢查技術(shù)的發(fā)展，近年來臨床上垂體腺瘤的發(fā)病率上升至75-113/10萬人[2]，一些垂體腺瘤表現(xiàn)出侵襲性、術(shù)后復(fù)發(fā)等特性[3]。Ki-67是一種抗原，反應(yīng)腫瘤增殖能力，可以在多種腫瘤中表達(dá)，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等[4,5]。Ki-67指數(shù)可評估腫瘤增殖能力，可判斷腫瘤侵襲能力，以判斷是否為侵襲性腺瘤[6]。Ki-67指數(shù)是臨床醫(yī)師判斷垂體腺瘤病人預(yù)后的常用指標(biāo)[7]。本次研究回顧性分析了吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科2018年1月至2020年1月收治的垂體腺瘤手術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)以及病理資料，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。探討Ki-67指數(shù)在垂體腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床意義,為垂體腺瘤患者的預(yù)后評估及臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集67例患者數(shù)據(jù)，所有患者均為術(shù)后經(jīng)病理確診為垂體腺瘤。納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 術(shù)后病理診斷支持垂體腺瘤的診斷;(2) 垂體腺瘤不合并其他鞍區(qū)腫瘤且不合并卒中;(3) 手術(shù)前后影像檢查、臨床資料及病理檢查資料完整;(4) 患者及其家屬同意。其中男性27例,女性40例；年齡21-71歲,平均 (51.96±12.28) 歲。

1.2 免疫組化試驗方法

Ki-67 指數(shù)是指所有腫瘤細(xì)胞中免疫組織化學(xué)核染陽性的百分率,反映 Ki-67 核蛋白表達(dá)水平。免疫組化計數(shù)采用人工計數(shù)方法：在隨機選取的3個高倍鏡視野下計數(shù)1000個細(xì)胞，得出棕色核染細(xì)胞的陽性率。Ki-67抗體來自上海長島生物技術(shù)有限公司，操作按試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。獨立樣本比較采用t檢驗統(tǒng)計相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用ROC曲線通過Ki-67指數(shù)分析垂體腺瘤的預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 不同類型垂體腺瘤中Ki-67指數(shù)表達(dá)情況

依據(jù)腫瘤分泌激素的不同將垂體腺瘤分為：無功能性垂體腺瘤、泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤，分別收集這些患者的Ki-67指數(shù)表達(dá)情況，見表1。

表1 Ki-67在不同類型垂體腺瘤中的表達(dá)

2.2 垂體腺瘤復(fù)發(fā)情況與患者性別、腫瘤質(zhì)地、Ki-67指數(shù)的關(guān)系

垂體腺瘤患者性別、腫瘤質(zhì)地與患者復(fù)發(fā)概率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (均P>0.05)。不同Ki-67指數(shù)垂體腺瘤患者的復(fù)發(fā)概率比較：Ki-67指數(shù)為1時，復(fù)發(fā)率為11.54%；Ki-67指數(shù)為2時，復(fù)發(fā)率為16%；Ki-67指數(shù)為3時，復(fù)發(fā)率為28.57%；Ki-67指數(shù)為5時，復(fù)發(fā)率為100%；差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

表2 患者性別、腫瘤質(zhì)地和Ki-67指數(shù)與垂體腺瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系

2.3 垂體腺瘤復(fù)發(fā)的ROC曲線和最佳臨界值

為進一步探究臨床判斷最佳臨界值,對67例垂體腺瘤患者Ki-67指數(shù)判斷垂體腺瘤復(fù)發(fā)做ROC曲線，結(jié)果顯示：曲線下面積為0.673，P<0.05，約登指數(shù)最大值為0.277，Ki-67指數(shù)最佳臨界值為2.5%，其對應(yīng)的真陽性率46.2%,假陽性率為18.5%，以Ki-67指數(shù)為2.5%作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時,靈敏度為46.2%,特異度為81.5%，見圖1。

圖1 腫瘤Ki-67指數(shù)判斷垂體腺瘤復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討論

垂體腺瘤預(yù)后良好，但仍有一定的復(fù)發(fā)率。在這項研究中，67例垂體腺瘤患者里，術(shù)后復(fù)發(fā)13例(19.40%)，術(shù)后無復(fù)發(fā)54例(80.60%)。進一步分析顯示：當(dāng)Ki-67指數(shù)<2.5%時，垂體腺瘤復(fù)發(fā)率較低；當(dāng)Ki-67指數(shù)>2.5%時，垂體腺瘤復(fù)發(fā)率增高。與研究者Nikitin[8]的研究結(jié)果相似，在垂體腺瘤復(fù)發(fā)組的Ki-67指數(shù)較無復(fù)發(fā)組高。Mizoue等[9]研究結(jié)果表明：術(shù)后復(fù)發(fā)組中8例術(shù)后復(fù)發(fā)的Ki-67指數(shù)顯著高于無復(fù)發(fā)組，40例術(shù)后無復(fù)發(fā)的垂體腺瘤患者的Ki-67指數(shù)明顯低于復(fù)發(fā)組。此后，臨床醫(yī)師認(rèn)為Ki-67指數(shù)與垂體腺瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，并且Ki-67指數(shù)被認(rèn)為是垂體腺瘤患者預(yù)后和復(fù)發(fā)的指標(biāo)。因此，臨床可依據(jù)Ki-67指數(shù)，對腫瘤增殖能力、復(fù)發(fā)以及患者的預(yù)后進行客觀地判斷，為精準(zhǔn)診療、定制個性化治療策略及臨床決策提供參考。

大多數(shù)垂體腺瘤是良性的,但仍有部分垂體腺瘤表現(xiàn)侵襲特點[10]，Ki-67指數(shù)很少在正常的垂體組織中測量和表達(dá)，但在垂體腺瘤組織中表達(dá)[11]。有研究指出Ki-67指數(shù)在垂體腺瘤組織中表達(dá)小于1%，而其他研究表明[12]垂體腺瘤組織中Ki-67指數(shù)表達(dá)在1%-23%。Salehi等[13]研究顯示垂體腺瘤的Ki-67指數(shù)與垂體腺瘤的大小、種類、侵襲性、生長時間，以及病人預(yù)后、年齡、性別等因素有關(guān)。垂體腺瘤可侵犯蝶竇、鞍上區(qū)域、海綿竇及其周圍組織，甚至可侵犯到斜坡[14]，一些研究人員，例如：Ceccato等[15]基于影像特征，病理報告和臨床表現(xiàn)等方面，綜合考量以上結(jié)果后判斷侵襲性垂體腺瘤，這導(dǎo)致對腫瘤的判斷不夠客觀。根據(jù)上述研究，垂體腺瘤的Ki-67指數(shù)與腫瘤大小、腫瘤類型、病人年齡、性別等因素相關(guān)，因此，垂體腺瘤Ki-67指數(shù)在一定程度上與垂體腺瘤的侵襲性、復(fù)發(fā)相關(guān)。

對于Ki-67指數(shù)與垂體腺瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性，目前在學(xué)術(shù)界并沒有統(tǒng)一的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示：當(dāng)Ki-67指數(shù)<2.5%時，垂體腺瘤復(fù)發(fā)率較低；當(dāng)Ki-67指數(shù)>2.5%時，垂體腺瘤復(fù)發(fā)率增高。因此，對于Ki-67指數(shù)為2.5%或更高的垂體腺瘤患者，定期進行術(shù)后隨訪非常必要。

本次研究的不足之處：①本次研究的數(shù)據(jù)均來源于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外科，本次研究為單中心的回顧性研究，缺少多中心的數(shù)據(jù)。②本次研究的數(shù)據(jù)樣本較少，本次收集的數(shù)據(jù)中為收集到Ki-67指數(shù)為4%的患者數(shù)據(jù)，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的局限性。

綜上所述，Ki-67指數(shù)在判斷垂體腺瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)存在一定臨床價值。