范東偉 宋純理 李危石 陳仲強(qiáng) 黃偉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 1骨科,北京 100000；2骨質(zhì)疏松和骨代謝疾病中心；3骨與關(guān)節(jié)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教育部工程中心；4中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)信息學(xué)院；5中科院城市大氣環(huán)境研究卓越創(chuàng)新中心)

骨質(zhì)疏松(OP)是骨的全身性疾病，其中骨折嚴(yán)重危害人們的健康〔1〕。在OP性骨折中，尤其是髖部骨折患者中，發(fā)病后的1年內(nèi)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 10%～20%〔2〕。我國65 歲以上人群OP患病率達(dá)到32.0%。至 2050 年，中國OP性骨折將達(dá) 590 萬例次〔3〕。氣候會(huì)影響骨代謝，影響骨折的發(fā)生率。例如，寒冷的氣候會(huì)導(dǎo)致下雪或結(jié)冰，增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致骨折發(fā)生率高。此外，人體內(nèi)的骨代謝相關(guān)激素，例如，維生素D和甲狀旁腺激素水平會(huì)隨氣候季節(jié)的變化而變化，在日照少等氣候因素作用下，可以導(dǎo)致骨脆性增加、骨折發(fā)生率增高〔4〕。本文擬探討氣候?qū)P及骨折影響的研究熱點(diǎn)。

1 材料、方法

1.1相關(guān)文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，收錄的國際上發(fā)表、主題或關(guān)鍵詞中涉及OP的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為1945～2019年，檢索式為：′climate′〔MeSH Terms〕，′bone disease′〔MeSH Terms〕，osteoporosis′〔MeSH Terms〕，′fracture′〔MeSH Terms〕。共檢索到氣候?qū)P及骨折影響的相關(guān)文獻(xiàn)497篇。1945～1980年137篇、1981～2000年151篇、2001～2019年209篇。

1.2主題詞檢索 將檢索到的497篇相關(guān)文獻(xiàn)運(yùn)用書目信息共現(xiàn)挖掘系統(tǒng)(BICOMS)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，記錄主題詞+副主題詞的出現(xiàn)頻次，并由高到低排序。將主題詞出現(xiàn)頻次為8次以上、累積頻次達(dá)到32.183 5%的前45個(gè)主題詞作為氣候?qū)P及骨折影響的研究熱點(diǎn)，見表1。

1.3聚類分析 將上述45個(gè)主題詞輸入軟件生成主題詞的詞篇矩陣，導(dǎo)入軟件gCLUTO1.0，對這些主題詞進(jìn)行聚類分析。選擇聚類的方法為重復(fù)二分法，采用cosine函數(shù)的方法對相似性進(jìn)行計(jì)算，給出聚類標(biāo)準(zhǔn)函數(shù)為I2。根據(jù)生成的實(shí)際聚類的高斯曲線擬合的山峰圖。每個(gè)山峰可視為一個(gè)類集合，其體積與類群包含的對象數(shù)量呈正比，類內(nèi)相似性越大則山丘越陡峭。山峰顏色分為紅、黃、綠、淺藍(lán)和深藍(lán)，紅色代表低類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差，藍(lán)色代表高類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差；只有峰頂?shù)念伾怯幸饬x的，其他所有區(qū)域顏色混合以產(chǎn)生平滑過渡。山峰的顏色與類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差成比例，當(dāng)顏色越趨近于單一色時(shí)，表明集合間內(nèi)部對象之間的相異度越小，相似度越大。

表1 氣候?qū)P及骨折影響相關(guān)文獻(xiàn)的主題詞頻次表

2 結(jié) 果

生成的實(shí)際聚類將主題詞聚為6類(0～5)，并生成由高斯曲線擬合聚類的山峰圖(圖1)。進(jìn)一步把聚類圖里的6個(gè)聚類CLUSTER后，分為兩部分(圖2)。

圖1 研究熱點(diǎn)的聚類分析山峰圖

第一部分主要為聚類1，3，4。在聚類1，3，4中，聚類1的山峰顯示陡峭細(xì)長，體積最小，頂峰顏色接近紅色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量最少，研究主題內(nèi)容最為集中。代表文獻(xiàn)為PMID14173935、PMID5024671、PMID12995190。聚類3山峰體積稍大于聚類1，陡峭程度稍弱，頂峰顏色為黃色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量比聚類1多一些，研究主題內(nèi)容較為一般。代表文獻(xiàn)為PMID30257768、PMID16491320、PMID8110522。聚類4山峰體積大于聚類3，陡峭程度不突出，峰頂顏色為綠色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻(xiàn)為PMID269930、PMID22704081、PMID4990244。這三種聚類主要針對氣候，季節(jié)因素對骨折，尤其是髖關(guān)節(jié)骨折影響的流行病學(xué)研究。尤其是對骨折影響較大的4個(gè)最常見的氣候變量：溫度，降雪，風(fēng)和日照。這些文章提出：不論是在北半球的研究地點(diǎn)緯度范圍為59.91°(奧斯陸)～22.40°(香港)，還是南半球的研究緯度范圍均為新南威爾士州的-31.25°～-33.87° (澳大利亞)〔5，6〕，亦或是不同國家地區(qū)：歐洲〔7〕，美洲〔8〕，亞洲〔9〕及澳洲〔6〕，雖然在不同緯度的不同國家/地區(qū)，骨折的發(fā)生率不同，但都隨著季節(jié)的變化而變化，在較冷的月份，骨脆性增加，骨折發(fā)病率增加。在寒冷的冬季，骨折的發(fā)生率最高。此外，Caniggia等〔10〕分析了意大利的托斯卡納1975～1985年氣候和骨折數(shù)據(jù)，還是長達(dá)10年及以上的隨訪的研究數(shù)據(jù)〔11〕也顯示溫度很可能是引發(fā)骨折最關(guān)鍵的因素。這些10年以上的長隨訪時(shí)間隊(duì)列的觀察研究還發(fā)現(xiàn)：如果區(qū)分并排除季節(jié)的周期性成分，在整個(gè)秋季和冬季都觀察到，隨溫度逐漸降低，骨折發(fā)生率逐漸增加的趨勢。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)：冬季出現(xiàn)骨折發(fā)生率最大的峰值并保持穩(wěn)定，冬季后期有所減少。Mazzucchelli等〔12〕對南歐髖部脆性骨折人群隊(duì)列進(jìn)行研究后也發(fā)現(xiàn)溫度與骨折發(fā)生率密切相關(guān)，呈負(fù)相關(guān)。

圖2 研究熱點(diǎn)的聚類分析CLUSTER圖

此外，降雪，風(fēng)、日照也與對骨骼系統(tǒng)的骨折密切相關(guān)。在這些天氣下，特別是降雪導(dǎo)致冰冷濕滑，再加上風(fēng)持續(xù)時(shí)間和風(fēng)速等〔13〕天氣因素，增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)〔14〕，而跌倒與骨折發(fā)生率呈正相關(guān)〔15〕。日照時(shí)間長短不但與骨代謝密切相關(guān)，也與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)〔16〕。

對聚類進(jìn)行CLUSTER后，第二部分主要為聚類0，2，5。這部分主要研究熱點(diǎn)是氣候?qū)谴x指標(biāo)，與OP骨折風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的指標(biāo)，例如，跌倒、空氣污染、營養(yǎng)等的影響。在聚類0，2，5中，聚類0的山峰最為陡峭細(xì)長，體積小，頂峰顏色是紅色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，研究主題內(nèi)容較為集中。代表文獻(xiàn)為PMID7204964、PMID561518、PMID1623855。聚類2山峰體積要大于聚類0，陡峭程度略弱，頂峰顏色為紅色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量比聚類0多一些，研究主題內(nèi)容基本也是較為集中。代表文獻(xiàn)為PMID24999874、PMID11700831、PMID21183469。聚類5山峰體積大于聚類2，陡峭程度最弱，峰頂顏色為淡黃色；說明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容松散。代表文獻(xiàn)為PMID12936933、PMID17245669、PMID25349931。這一部分主要研究氣候與骨代謝相關(guān)激素的改變對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，還有氣候因素導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加的原因和機(jī)制。影響骨骼代謝的全身激素包括甲狀旁腺激素(PTH)〔17〕，1，25-二羥維生素D，降鈣素，生長激素，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，性腺激素和細(xì)胞因子〔18〕。與此同時(shí)，與骨代謝密切相關(guān)的維生素D和甲狀旁腺激素水平也存在季節(jié)性變化，冬天日曬少，骨代謝相關(guān)激素的變化可能會(huì)影響骨骼代謝，從而導(dǎo)致骨脆性增加〔19〕。氣候通過這些鈣調(diào)激素影響骨代謝，從而發(fā)揮其對骨的影響。

此外，氣候能增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。通常在冬季發(fā)生的骨折比較多，冬天濕滑的路面(來自雪或雨)，能見度降低(起霧)，甚至動(dòng)作笨拙(低溫)，都增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。再加上溫度過低會(huì)穿衣服過多，協(xié)調(diào)性變差，降低了機(jī)動(dòng)性，導(dǎo)致笨拙，更容易發(fā)生跌倒〔20〕。如果疊加上霧霾的存在，將會(huì)進(jìn)一步加重髖部骨折發(fā)生率。在有霧的天氣中，小顆粒的灰塵，灰燼，粘土或沙子會(huì)懸浮在大氣中。在西班牙，大氣中存在撒哈拉沙漠中有懸浮的灰塵。這些自然污染物加上短期關(guān)聯(lián)的人工污染物二氧化硫(SO2)和二氧化氮(NO2)〔21〕，很可能是導(dǎo)致歐洲南部地區(qū)髖部骨折發(fā)生率與季節(jié)氣候密切相關(guān)的主要原因〔22〕。

3 討 論

越來越多的研究顯示季節(jié)氣候與骨骼健康密切相關(guān)，季節(jié)氣候與髖部骨折的發(fā)生率密切相關(guān)。氣候?qū)趋老到y(tǒng)影響的流行病學(xué)調(diào)查研究主要集中在北半球較高緯度進(jìn)行，氣候與天氣不同，它是大氣物理特征的長期平均狀態(tài)，具有一定的穩(wěn)定性。時(shí)間跨度為月、季、年、數(shù)年到數(shù)百年以上。根據(jù)世界氣象組織(WMO)的規(guī)定，氣候以冷、暖、干、濕等特征來衡量，通常由某一時(shí)期的平均值和離差值表征。在較高緯度地區(qū)能觀察到了較為穩(wěn)定的季節(jié)時(shí)間交替變化，可以觀察到界限較為分明的春、夏、秋、冬四季。以天文季節(jié)與氣候季節(jié)相結(jié)合來劃分四季，3～5月為春季、6～8月為夏季、9～11月為秋季、上一年12月至當(dāng)年2月為冬季。因此，季節(jié)變化常被研究者用于觀察氣候?qū)趋老到y(tǒng)及骨折的影響。本文采用熱點(diǎn)聚類的方法，通過gCLUTO軟件，將高度優(yōu)化的凝聚算法、K-means算法、圖像聚類算法，應(yīng)用到氣候?qū)P及骨折影響研究領(lǐng)域中，特別采用高維稀疏矩陣為研究者提供直觀的圖形界面，更利于研究者更快速捕捉到研究內(nèi)容和關(guān)鍵的研究信息。

該研究方法更加科學(xué)，系統(tǒng)，全面地對季節(jié)氣候?qū)趋老到y(tǒng)，尤其是對OP骨折影響較大的4個(gè)最常見的氣候變量：溫度，降雪，風(fēng)和日照進(jìn)行了細(xì)致的科學(xué)分析。因?yàn)榇嘈怨钦叟c死亡率增加有關(guān)，OP及其脆性骨折的后果是全世界最重要的公共衛(wèi)生問題之一。對OP及脆性骨折的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：雙胞胎的骨密度變異的65%～80%是由遺傳因素決定的〔23〕。多種基因的遺傳多態(tài)性與低骨密度或脆性骨折相關(guān)〔24〕。但是，這些變異占骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的比例不足10%，這表明遺傳變異不是OP及脆性骨折的主要決定因素〔25〕。人群的環(huán)境暴露特征可能是疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素，應(yīng)對OP的外因進(jìn)行細(xì)致的研究，例如環(huán)境因素——?dú)夂颉６矣捎诖蟛糠秩丝诒┞队跉夂蛑?，這種暴露對疾病的影響是巨大的。最后，改善氣候因素有助于大大改善骨骼健康，預(yù)防骨折，降低與骨折有關(guān)的健康成本。