溫海楠 孫倩 謝守軍 陳軍 趙建宏，4

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 承德 067000；2河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院；3承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年病科；4河北省臨床檢驗(yàn)中心)

血流感染(BSI)是一種嚴(yán)重的感染性疾病，發(fā)病率高。老年患者由于組織器官功能衰退且常合并多種慢性疾病，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下〔1〕，進(jìn)而使BSI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。老年患者發(fā)生BSI后預(yù)后不良，更易死亡，BSI死亡的患者中超過(guò)70%為老年患者〔2〕。早期正確的經(jīng)驗(yàn)性治療能有效降低病死率，不同國(guó)家、地區(qū)BSI病原菌分布及耐藥性不盡相同，定期總結(jié)分析本地區(qū)老年BSI患者的病原菌分布及耐藥性特征，對(duì)臨床有效經(jīng)驗(yàn)治療老年BSI十分重要。本文擬分析2016～2019年河北省老年BSI患者病原菌及耐藥性特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1菌株來(lái)源 收集2016年1月至2019年12月河北省74所醫(yī)院(包括29所二級(jí)醫(yī)院、45所三級(jí)醫(yī)院)老年BSI患者分離到的病原菌。剔除同一患者分離到的重復(fù)菌株。

1.2藥敏試驗(yàn)及質(zhì)量控制 按技術(shù)方案要求進(jìn)行紙片擴(kuò)散法，自動(dòng)化儀器法遵循儀器使用說(shuō)明書(shū)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853。藥敏結(jié)果判讀按照2019版CLSI M100執(zhí)行。

1.3數(shù)據(jù)分析 采用WHONET5.6軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.12016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI檢出菌分布 2016～2019年共收集河北省老年BSI臨床分離株21 329株，二級(jí)醫(yī)院3 658株(17.2%)，三級(jí)醫(yī)院17 671株(82.8%)。以革蘭陰性菌多見(jiàn)，共13 968株(65.5%)；革蘭陽(yáng)性菌7 361株(34.5%)。排名前10位的分別為大腸埃希菌(eco)、肺炎克雷伯菌(kpn)、人葡萄球菌(sho)、表皮葡萄球菌(sep)、金黃色葡萄球菌(sau)、屎腸球菌(efm)、銅綠假單胞菌(pae)、鮑曼不動(dòng)桿菌(aba)、溶血葡萄球菌(shl)、糞腸球菌(efa)。革蘭陰性菌以eco、kpn、pae、aba為主，革蘭陽(yáng)性菌以sho、sep、sau、efm為主。對(duì)二級(jí)和三級(jí)醫(yī)院分離菌株統(tǒng)計(jì)，二級(jí)醫(yī)院中eco的分離占比高于三級(jí)醫(yī)院，而efm和pae低于三級(jí)醫(yī)院。另外，陰溝腸桿菌(ecl)、丙型副傷寒菌(sca)、奇異變形桿菌(pmi)、黏質(zhì)沙雷菌(sma)、產(chǎn)酸克雷伯菌(kox)、血清型肺炎鏈球菌(spn)、洋蔥伯克霍爾德菌(pce)、嗜麥芽零食單胞菌(pma)、弗勞地枸椽酸桿菌(cfr)、腐生葡萄球菌(sap)、無(wú)乳鏈球菌(sgc)、沃氏葡萄球菌(swa)、產(chǎn)氣腸桿菌(eae)、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(svi)、耳葡萄球菌(sai)分布見(jiàn)表1。

2.22016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI不同年齡段前10位檢出菌分布 根據(jù)WHONET軟件年齡分類，剔除重復(fù)菌株后，二級(jí)醫(yī)院老年BSI患者3 658例，三級(jí)醫(yī)院17 671例；在定義的4個(gè)年齡段里，eco在61～70歲和71～80歲檢出率基本穩(wěn)定，但在80歲以上突然降低。每個(gè)年齡段檢出的細(xì)菌分布不完全相同，二級(jí)醫(yī)院中，與61～70歲相比，71～80歲aba由第6位下降到10位以后，pmi由10位以后升高到第10位，81～90歲pae由第7位下降到第10位，90歲以上sau由第3位下降到第8位，efm由第8位上升到第3位；三級(jí)醫(yī)院中，與61～70歲相比，71～80歲、81～90歲細(xì)菌檢出變化不大，90歲以上患者pae由第6位下降到第9位，shl由第9位上升到第6位。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院相比，前兩位病原菌均為eco與kpn，但后8位細(xì)菌的排序明顯不同，見(jiàn)表2。

表1 二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI檢出菌種分布〔n(%)〕

2.32016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI葡萄球菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率 2016～2019年老年BSI患者分離耐甲氧西林金葡菌(MRSA)占sau的45.2%(541/1 197)，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)占凝固酶陰性葡萄球菌的79.7%(2 858/3 586)。統(tǒng)計(jì)的幾種抗生素，MRSA對(duì)利福平、左氧氟沙星、慶大霉素、克林霉素、紅霉素、青霉素的耐藥率較MSSA高，但復(fù)方新諾明的耐藥率較低。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥株。二級(jí)醫(yī)院MRSA、MRCNS分離率分別為46.4%(90/194)、75.7%(456/602)，三級(jí)醫(yī)院分別為45.0%(451/1 003)、80.5%(2 402/2 984)。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院相比，紅霉素、克林霉素的耐藥率較高，利福平、慶大霉素、復(fù)方新諾明的耐藥率較低，見(jiàn)表3。

表2 二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者不同年齡段前10位檢出菌分布

表3 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者葡萄球菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率

續(xù)表3 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者葡萄球菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.42016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率 2016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI腸桿菌科細(xì)菌排名前5位為eco、kpn、ecl、pmi、sma。eco、ecl、pmi、sma對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率均不超過(guò)8%，但kpn對(duì)亞胺培南的耐藥率達(dá)14.6%。eco、ecl、pmi對(duì)頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星的耐藥率小于30%，eco對(duì)頭孢呋辛、頭孢唑林、氨芐西林的耐藥率大于50%。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院相比，對(duì)碳青霉烯耐藥率不同，二級(jí)醫(yī)院kpn對(duì)碳青霉烯耐藥率為8.9%，低于三級(jí)醫(yī)院的16.0%，但二級(jí)醫(yī)院ecl對(duì)碳青霉烯耐藥率(10.0%)高于三級(jí)醫(yī)院的6.6%；統(tǒng)計(jì)的幾種抗生素在三級(jí)醫(yī)院的耐藥率基本均高于二級(jí)醫(yī)院，見(jiàn)表4。

2.52016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性 2016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者非發(fā)酵菌排在前3位的為pae、aba、pma。二級(jí)醫(yī)院分離到的pma數(shù)量太少(13株)，故未做藥敏統(tǒng)計(jì)。pae、aba對(duì)亞胺培南的耐藥率分別為18.2%、66.2%；對(duì)統(tǒng)計(jì)的17種抗生素，pae的耐藥率均低于30%，aba除頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素、多黏菌素、替加環(huán)素外，其他抗生素的耐藥率均高于45%，pma對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、米諾環(huán)素的耐藥率低于20%。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院相比，多數(shù)抗生素的耐藥率較低，但頭孢哌酮舒巴坦、多黏菌素的耐藥率明顯高于三級(jí)醫(yī)院，見(jiàn)表5。

表4 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

續(xù)表4 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

表5 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率

續(xù)表5 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者非發(fā)酵革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.62016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者efa和efm對(duì)抗菌藥物的耐藥性 二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者分離到的腸球菌以efm為主，其次為efa。efm對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧的耐藥率分別為2.1%、1.5%，efa未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素菌株；efm對(duì)氨芐西林、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、紅霉素的耐藥率均超過(guò)80%，efa僅對(duì)紅霉素的耐藥率超過(guò)70%，對(duì)其余幾種抗生素的耐藥率低于42%。二級(jí)醫(yī)院未檢出萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺耐藥菌株，二級(jí)醫(yī)院檢出的efm對(duì)幾種抗生素的耐藥率均低于三級(jí)醫(yī)院，而efa相反，除氨芐西林外，其余幾種抗生素的耐藥率均高于三級(jí)醫(yī)院，見(jiàn)表6。

表6 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.72016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者多重耐藥菌檢出情況 對(duì)2016～2019年二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年BSI患者分離到的常見(jiàn)多重耐藥菌〔耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CRPA)、MRSA、MRCNS、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)〕進(jìn)行監(jiān)測(cè)，4年間，二級(jí)醫(yī)院VRE一直未檢出，CRE、CRPA、MRSA檢出率呈下降趨勢(shì)，MRCNS、CRAB呈上升趨勢(shì)；三級(jí)醫(yī)院MRSA呈下降趨勢(shì)，其余幾種多重耐藥菌檢出率保持平穩(wěn)，見(jiàn)表7。

表7 2016～2019年河北省二級(jí)、三級(jí)醫(yī)院老年血流感染患者多重耐藥菌分離率的對(duì)比(%)

3 討 論

現(xiàn)代社會(huì)老年人的數(shù)量不斷增加，2017年全球年齡≥60歲的人口約為9.62億，占全球人口的13%，年齡≥60歲的人口正以每年約3%的速度增長(zhǎng)，到2050年，除非洲以外的所有地區(qū)將有近1/4或更多≥60的人口〔3〕。BSI的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是在老年患者中〔4〕。老年人由于自身免疫力降低，基礎(chǔ)疾病較多等原因使得其更易發(fā)生BSI，在65歲以上的人群，每10萬(wàn)人平均每年發(fā)生超過(guò)6 000人發(fā)生BSI〔4〕。由于不同人群感染的菌株特點(diǎn)及耐藥性不完全相同，故對(duì)老年患者BSI菌進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)于日趨老齡化的社會(huì)具有重要意義。

本研究中革蘭陰性菌的分離率低于全國(guó)的71.8%，但革蘭陽(yáng)性菌的分離率顯著高于全國(guó)的28.2%〔5〕。另外，本研究中eco的分離率遠(yuǎn)高于Xia等〔6〕報(bào)道的13.2%。陳云波等〔7〕對(duì)全國(guó)BSI細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)聯(lián)盟的33所成員單位分離菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，eco占第一位(34.7%)，kpn占第二位(15.8%)，與本結(jié)果基本一致。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院病原菌分布有一定差異，二級(jí)醫(yī)院數(shù)量較少，三級(jí)醫(yī)院數(shù)量較多。夏靜〔8〕在對(duì)2013～2016年二級(jí)醫(yī)院BSI細(xì)菌監(jiān)測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)eco占30.9%，低于本研究結(jié)果。二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院病原菌分布的差別原因，可能由于三級(jí)醫(yī)院的患者病情復(fù)雜，侵入性操作多，住院時(shí)間長(zhǎng)使患者更易感染醫(yī)院定植菌。Xia等〔6〕發(fā)現(xiàn)，三級(jí)醫(yī)院≥60歲的老年患者數(shù)量高達(dá)44.8%，老年患者的醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)病率明顯高于非老年患者(2.6% vs 1.5%)。這就需要臨床醫(yī)生在經(jīng)驗(yàn)性治療本地區(qū)不同醫(yī)院BSI的患者時(shí)考慮到其最可能的病原菌，同時(shí)提示，不同地區(qū)二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院老年BSI的病原菌分布可能也存在差別，及時(shí)對(duì)本地區(qū)不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病原菌分布進(jìn)行分析也十分必要。

由于老年人身體各項(xiàng)功能處于逐步衰退的階段，每個(gè)年齡段其機(jī)體代謝、免疫功能、基礎(chǔ)疾病情況都有較大變化，且菌血癥的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加〔2〕，故對(duì)老年患者進(jìn)行分年齡段統(tǒng)計(jì)也很必要。Blot等〔9〕對(duì)老年BSI住院患者進(jìn)行為期15年的研究，從64～75歲，隨著年齡的增長(zhǎng)eco的分離率不斷降低，與本研究結(jié)果一致，提示臨床醫(yī)生為提高治愈率，在對(duì)老年BSI患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)要考慮患者年齡，根據(jù)不同年齡推測(cè)可能的病原菌以采取有效的治療方案。eco在不同年齡段較大變化的原因可能與BSI來(lái)源有關(guān)，尿路是老年人社區(qū)獲得性BSI最常見(jiàn)的來(lái)源，約占BSI來(lái)源的60%，第二大常見(jiàn)來(lái)源是呼吸道(10%～30%)；對(duì)于住院患者而言，約80%的院內(nèi)BSI為導(dǎo)管來(lái)源，對(duì)導(dǎo)管相關(guān)BSI采取預(yù)防措施可使革蘭陰性菌的感染降低。研究顯示，由革蘭陰性菌引起的老年患者社區(qū)獲得性BSI達(dá)70%，eco是最常見(jiàn)的細(xì)菌〔10〕，75歲及以上的患者大腸桿菌BSI在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，這一增長(zhǎng)主要是由社區(qū)病例造成〔2〕，基于此，推斷本研究結(jié)果eco在80歲以上年齡突然降低的原因可能由于此年齡段的患者免疫力進(jìn)一步降低，尿路置管、氣管插管等侵入性操作增多，住院時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染增加有關(guān)，故其病原菌構(gòu)成與61～70歲和71～80歲年齡段有較大差別，了解年齡段病原菌構(gòu)成差別的真正原因，還需要從老年BSI患者感染來(lái)源入手，對(duì)社區(qū)及醫(yī)院獲得性BSI進(jìn)一步進(jìn)行分析研究。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，尤其多重耐藥菌使治療難度增加，增加患者負(fù)擔(dān)甚至危及生命，多重耐藥菌的快速增加是國(guó)內(nèi)外共同面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。張秀紅等〔11〕發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，BSI病原菌的耐藥性增加，不僅使其合理使用抗生素的比例降低，且顯著增加死亡率，對(duì)多重耐藥菌進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)于患者經(jīng)驗(yàn)治療及醫(yī)院感染控制都至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示2016～2019年老年BSI患者M(jìn)RSA、MRCNS的分離率均高于2018年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果〔5〕，但低于沈燕等〔12〕的研究結(jié)果。sau可產(chǎn)生黏附素、酶及毒素等多種毒力因子以逃避宿主的免疫反應(yīng)，引起的BSI癥狀嚴(yán)重，MRS主要由于mecA基因編碼的PBP2a與抗菌藥物的親和力降低，致菌株對(duì)除頭孢洛林、頭孢吡普外的所有β內(nèi)酰胺類藥物耐藥〔13〕，經(jīng)驗(yàn)性治療該類菌引起的感染時(shí)，臨床醫(yī)生盡可能依據(jù)當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測(cè)的分析結(jié)果選用其他可能敏感的抗生素。同時(shí)該類菌可通過(guò)醫(yī)務(wù)人員手和物品在患者間進(jìn)行傳播〔14〕，醫(yī)院應(yīng)采取手衛(wèi)生、嚴(yán)格消毒等措施減少M(fèi)RSA在人群中傳播。

在過(guò)去的10年中，碳青霉烯類藥物被認(rèn)為是治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線，隨著碳青霉烯類耐藥菌株尤其是kpn、pae和aba檢出率的快速上升，已成為當(dāng)前臨床抗感染治療的難題〔5〕。2019年美國(guó)CDC發(fā)布的抗生素耐藥威脅報(bào)告將CRE、CRAB歸為緊急威脅等級(jí)的微生物，急需采取行動(dòng)去解決。本次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，kpn對(duì)亞胺培南的耐藥率為14.6%，低于胡付品等〔5〕、陳云波等〔7〕的報(bào)道，但高于全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的10.1%〔15〕。CRE 分布有明顯的地域差異，全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示CRE的分離率呈逐年上升趨勢(shì)，2018年CRE分離率在河南省及上海市高達(dá)32.5%、27.1%〔15〕。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院對(duì)碳青霉烯耐藥率不同，可能是多種因素共同作用的結(jié)果如不同地區(qū)醫(yī)院收治的患者類型、使用的抗生素種類不同。CRE引發(fā)的BSI病死率達(dá)40%，對(duì)此類細(xì)菌及時(shí)關(guān)注并選用有效的抗菌藥物至關(guān)重要〔16〕。CRE菌株對(duì)絕大多數(shù)抗生素均表現(xiàn)為耐藥，僅對(duì)少數(shù)抗生素如替加環(huán)素、多黏菌素等可能敏感，但實(shí)驗(yàn)室人員需注意的是，替加環(huán)素與多黏菌素藥物敏感性實(shí)驗(yàn)方法的特殊性，替加環(huán)素藥敏試驗(yàn)受培養(yǎng)基類型、檢測(cè)方法等因素的影響較大〔12〕，多黏菌素藥敏試驗(yàn)方法與其他藥物有所不同，需使用瓊脂試驗(yàn)或肉湯紙片洗脫試驗(yàn)進(jìn)行操作，其他的方法可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。aba是臨床重要的致病菌，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中，具有快速獲得和傳播耐藥性的能力。CRAB在各個(gè)醫(yī)院的分離率都較高，本研究結(jié)果顯示CRAB分離率為66.2%，二級(jí)醫(yī)院、三級(jí)醫(yī)院分別為57.4 %，68.6%，高于2018年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)的56.1%〔15〕，但低于張秀紅等〔11〕的69.05%。以前認(rèn)為aba的臨床意義存在爭(zhēng)議〔17〕，但最近研究發(fā)現(xiàn)CRAB引起的BSI病死率很高，F(xiàn)reire等〔18〕發(fā)現(xiàn)多重耐藥aba引起的BSI 30 d病死率為83.7%，Russo等〔19〕發(fā)現(xiàn)，BSI患者4 d病死率為61.2%，30 d病死率為73.6%。aba在環(huán)境中廣泛存在，BSI常由身體其他部位定植的細(xì)菌引起，因此臨床對(duì)于非無(wú)菌部位分離到的該菌尤其是CRAB要引起足夠重視，當(dāng)發(fā)生BSI時(shí)可根據(jù)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果經(jīng)驗(yàn)使用針對(duì)該菌有效的抗菌藥物。

綜上，河北地區(qū)老年BSI病原菌以革蘭陰性菌為主，病原菌對(duì)抗生素的敏感性與其他地區(qū)存在差別，二級(jí)醫(yī)院與三級(jí)醫(yī)院在病原菌分布、多重耐藥菌檢出上都存在很大不同，尤其需要注意的是不同年齡段病原菌分布明顯不同，故實(shí)驗(yàn)室需定期對(duì)本地區(qū)老年患者BSI的各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，臨床在對(duì)老年患者BSI經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)需結(jié)合本地區(qū)老年患者的年齡特點(diǎn)、細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等信息，綜合考慮以及時(shí)、合理選用抗菌藥物。