李亞 李蕊白 王儉

摘要 目的：通過梳理部分中藥復方抗胃癌效應與機制研究，明確中藥復方目前抗胃癌多靶點效應機制研究現狀，探討進一步開展中藥復方抗胃癌基礎研究的方法與方向。方法：依據胃癌臨床辨證分型中的主要證型，整理中藥復方體內外研究文獻，從多方面梳理各復方抗胃癌效應及機制。結果：中藥復方多源于經典醫(yī)籍或團隊臨床實踐，是在臨床療效上開展的基礎研究，從抑制增殖、誘導調亡、調節(jié)信號傳導、抑制端粒酶活性、逆轉多藥耐藥、抗腫瘤新生血管形成、抑制轉移等多方面揭示了中醫(yī)藥治療胃癌的機制，論證了其臨床療效的機制基礎。結論：基于這些研究，提示今后中藥現代化研究尚需進一步深入，臨床方面應基于真實世界大數據挖掘胃癌主體中醫(yī)證型及其物質基礎，基礎研究建議追蹤現代醫(yī)學基因突變、免疫檢查點等機制及新靶點、新方法、新技術，并開展組分、組分協(xié)同及核心抗腫瘤有效成分研究，籍以推動中西醫(yī)結合治療胃癌的新方向、新探索。

關鍵詞 中藥復方;中醫(yī)藥;胃癌;抗胃癌;基礎研究;療效研究;機制研究;多靶點

Abstract Objective：Through combing the research on the anti-gastric cancer effect and mechanism of some Chinese medicine compound prescriptions，the current research status of the anti-gastric cancer multi-target effect mechanism of Chinese medicine compound prescriptions is clarified，and the methods and directions for further basic research on the anti-gastric cancer compound prescriptions of Chinese medicine are discussed.Methods：According to the main syndrome types in the clinical differentiation of gastric cancer，the research literature of Chinese medicine compounds in vivo and in vitro was sorted out，and the anti-gastric cancer effects and mechanisms of each compound were sorted out from various aspects.Results：Chinese medicine compounds mostly originated from classic medical records or team clinical practice.They were basic research on clinical efficacy.From inhibiting proliferation，inducing apoptosis，regulating signal transduction，inhibiting telomerase activity，reversing multidrug resistance，and the formation of anti-tumor cardiovascular vessels and the inhibition of metastasis.We revealed the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of gastric cancer，and elaborated on the mechanism basis of its clinical efficacy.Conclusion：Based on these studies，it is suggested that the research on modernization of traditional Chinese medicine needs to be further in-depth in the future.In clinical aspect，we should be based on real-world big data to mine the main body of gastric cancer traditional Chinese medicine syndrome types and their material basis.Basic research suggests to track modern medical gene mutations，immune checkpoints and other mechanisms，new targets，new methods，and new technologies，and develop components and groups.It is divided into component and component synergy and core anti-tumor active ingredients to promote new directions and new explorations in the treatment of gastric cancer with integrated Chinese and Western medicine.

Keywords Traditional Chinese Medicine compound; Traditional Chinese Medicine; Gastric cancer; Anti-gastric cancer; Basic research; Efficacy research; Mechanism research; Multi-target

中圖分類號：R242;R256;R273 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.030

在我國胃癌發(fā)病率占全國所有惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，死亡率占第3位，嚴重危害我國人民的健康，且起病隱匿，明確診斷時多數患者已處于中晚期[1]。對于中晚期患者，包括化療、放療以及如火如荼開展的靶向性治療等的療效都不容樂觀。胃癌歸屬于中醫(yī)學“痞滿”“胃痛”“噎膈”“反胃”等病證范疇，中醫(yī)藥辨證治療是我國胃癌治療的特色，基于患者生命質量獲益的中藥復方抗胃癌機制研究結果不斷推出，為更好地開展或展示中醫(yī)藥療效機制與特色，有必要對現有基礎研究進行回顧整理，以明確今后進一步研究的方向。

1 方劑遴選

梳理在研方劑，大致可分為經典方劑、經典方劑化裁及自擬方3大類。經典方劑研究如半夏瀉心湯、左金丸、烏梅丸等[2-4]。半夏瀉心湯出自《傷寒論》，和解劑，具有“調和肝脾，寒熱平調，消痞散結”的功效，主治寒熱錯雜之痞證，“心下痞，但滿而不痛，或嘔吐，腸鳴下利，舌苔膩而微黃”，是消化系統(tǒng)疾病治療的典型方劑。左金丸出自《丹溪心法》，“左金丸，治肝火”，具有“清瀉肝火，降逆止嘔”的功效，用于胃癌患者辨證屬肝經火旺所致者，表現為胃脘不適，脅肋脹痛，嘔吐吞酸，噯氣口干，舌紅苔黃，脈象弦數等。烏梅丸出自《傷寒論》，為厥陰病主方，功用溫臟、補虛、安蛔，?？捎糜谥委熁棕?，久痢，厥陰頭痛，亦可用于干預胃癌及其癌前病變[4]。其他經典方劑如六味地黃丸、沙參麥冬湯均有研究[5-6]。

經典方化裁方劑則多基于創(chuàng)新病因病機理論，在其指導下于經典方基礎上化裁而成。如許玲等認為胃癌之發(fā)生、轉移與“痰”邪密切相關，確定“消痰散結”為胃癌治則治法，基于經典方劑滌痰湯，化裁形成消痰散結方，滌痰湯出自《奇效良方》，由南星、半夏、茯苓、枳實（麩炒）、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草組成，具有“豁痰清熱，利氣補虛”的功效，消痰散結方則由南星、半夏、茯苓、全蝎、蜈蚣、川貝、白芥子、雞內金、甘草等組成，具有“燥濕化痰，消痞散結”的功效[7]。陳信義教授團隊[8-9]對胃癌證型進行深入研究，提出“脾胃虛寒、氣滯血瘀”是其常見證型，基于《良方集腋》中具有“溫胃理氣”功效的經典名方良附丸，結合臨床實踐加入穿山龍組成“新加良附方”，方中高良姜為君藥，具有健脾溫中，散寒止痛功效，《本草綱目》記載“健脾胃，寬噎膈，破冷癖，除瘴瘧”，香附為臣藥，具有疏肝理氣寬中功效，穿山龍為佐藥，具有消食、活血利水功效，三藥合用具有“健脾溫胃，理氣活血”的功效。

自擬方研究，如吳以嶺院士認為胃癌根本原因是由于脾胃虧虛，臟腑功能失調，加之長期飲食不節(jié)，情志失調，勞倦內傷，或感受外邪，導致脾胃功能運化失常，精氣失充，絡氣虧虛，虛而留滯，形成痰凝、熱毒、血瘀等病理產物，繼而阻塞絡脈，膠結蘊阻于胃絡，《臨證指南醫(yī)案》中指出“經幾年宿病，病必在絡”，積聚成積，屬“絡病”范疇。養(yǎng)正消積膠囊為國家級的抗癌中成藥，其基于絡病理論，主要由女貞子、靈芝、人參等組成，具有健脾補腎、散結通絡、解毒抗癌之功效[10]。此外，如基于“邪之所湊，其氣必虛”理論，認為胃癌發(fā)生發(fā)展的根本是正氣不足，病邪由淺入深，終致“邪氣淫溢”，研究者擬定人參黃芪湯，主要由人參、黃芪、當歸、木蓮（木饅頭）、白芍、鱉甲、桃仁、貝母等組成，功效為“補氣活血”，用以治療氣虛血瘀型胃癌等[11]。

2 機制研究

2.1 細胞株選擇與動物模型構建 研究所選取細胞株包括鼠源胃癌細胞系MFC，以及多種人源胃癌細胞系。這些人源胃癌細胞系來源于胃癌病灶或淋巴結、肝等轉移灶，且分化程度不同。其中胃腺癌SGC-7901細胞系從一位56歲中國女性胃癌患者的胃小彎轉移淋巴結中取得轉移組織培養(yǎng)獲得，分化程度未知[12];低分化黏液腺癌細胞系MGC80-3來自一位53歲中國男性患者的胃癌病灶[13];另一株低分化腺癌BGC-823則來自一位62歲中國男性胃癌患者的胃大彎側腫瘤病灶組織[14];HGC-27則來源于胃癌轉移淋巴結，為未分化癌，能分泌黏液素;人胃腺癌細胞系AGS來自一位54歲高加索女性胃腫瘤組織，大部分為胃腺癌細胞，含部分印戒細胞癌;NCI-N87來源于胃癌肝轉移組織，為高分化腺癌。腹膜轉移是影響胃癌患者生存的主要方面，明確其轉移機制和特性才能尋找到有效的治療方法，因此學者構建了相關細胞進行探索研究[15]。此外，腫瘤多藥耐藥機制復雜，多名學者建立了相關耐藥細胞系，如耐阿霉素細胞系SGC7901/ADR、耐順鉑細胞系SGC7901/CDDP、耐5-氟尿嘧啶細胞系BGC823/5-Fu等，以期深入研究胃癌的多藥耐藥產生的具體機制[16-18]。

實驗動物模型是基礎研究的重要工具之一，隨著胃癌動物模型不斷發(fā)展，國內外學者相繼建立自發(fā)性動物模型、誘導劑動物模型、移植胃癌動物模型等。本文所討論的研究中多采用上述細胞系鼠皮下移植瘤模型，此外尚有原位移植模型，如吳金聲等應用人類胃癌低分化細胞系SGC-7901成功建立胃癌的淋巴結轉移動物模型，細胞系SGC-7901體外培養(yǎng)傳代擴增后，皮下種植成瘤并鼠間傳代，腫瘤組織塊以原位方式種植于裸鼠胃壁，結果顯示原位移植瘤模型成模率好，并可模擬胃癌局部浸潤與遠處臟器轉移情況[19]。

2.2 療效與機制研究 從研究藥物的方法來看，除原方研究外，還進行拆方及主要成分研究。如周發(fā)祥等[20]研究半夏瀉心湯及拆方辛開組（干姜、清半夏）、苦降組（黃芩、黃連）、補益組（人參、甘草）對細胞系SGC-7901的作用，以分析產生療效的主要藥物。徐陸周等[21]對芪竹方中主要藥物白花蛇舌草、仙鶴草、玉竹、莪術的可能有效成分山柰酚、鶴草酚B、薯蕷皂苷、莪術醇等進行研究。侯麗教授團隊[22]等對新加良附方中穿山龍的有效成分薯蕷皂苷進行研究，結果顯示薯蕷皂苷可通過調節(jié)凋亡相關基因抑制細胞增殖，通過凋亡通路影響胃癌細胞。

從不同層面機制研究來看，抑制增殖、促進凋亡研究屬基礎性研究[23-24]，幾乎所有研究均以此為基礎，如半夏瀉心湯干預人胃癌細胞，結果顯示其可抑制胃癌細胞增殖，促進細胞凋亡，阻滯細胞周期于G1期[2]。左金方聯合5-Fu干預人胃癌MGC803細胞，結果顯示聯合用藥組可抑制胃癌細胞增殖，促進細胞凋亡，上調Bax蛋白表達，抑制Bcl-2蛋白表達[25]。

腫瘤細胞黏附、遷移、侵襲轉移過程中，PI3K/AKT信號通路過度激活起到關鍵作用，養(yǎng)正消積膠囊可顯著干預這條通路，抑制癌細胞黏附、遷移，其作用與濃度呈正相關[26-27]。血管生成與細胞黏附、遷移和黏著斑激酶（FAK）信號途徑等密切相關[28]。養(yǎng)正消積膠囊提取物能夠顯著抑制血管內皮細胞小管形成，抑制內皮細胞FAK磷酸化[29-31]。腫瘤生長具有明確的血管依賴，新生血管從宿主獲得營養(yǎng)成分并提供給原發(fā)腫瘤，又可分泌多種物質以加速腫瘤新生血管的形成，通過血管向宿主輸送腫瘤細胞，因此抗新生血管生成也是抗胃癌機制研究熱點[32]。新加良附方的研究顯示其能抑制以CD31為血管內皮標記的MVD表達，并降低VEGF表達[33-34]。消痰散結方干預不同胃癌細胞系，結果顯示消痰散結方可抑制VEGF與MMP2表達[35-36]。

不同基因層面的研究顯示消痰散結方可調節(jié)裸鼠人胃癌細胞SGC-7901皮下移植瘤Runt相關轉錄因子3（RUNX3）及核轉錄因子κB p65（NF-κB p65）蛋白表達水平，作為TGF-β/BMP通路的下游轉錄因子，RUNX3的失活使TGF-β信號紊亂，可誘導細胞凋亡;消痰散結方還可通過下調hTERTmRNA及蛋白的表達，抑制癌細胞端粒酶活性，從而發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖作用[37-38]。人參黃芪復方作用于Cdx2沉默的MGC-803胃癌細胞后，其細胞增殖抑制率及凋亡率明顯高于單用中藥未轉染組，其細胞克隆形成、細胞遷移面積均顯著低于單用中藥未轉染組，這提示我們Cdx2基因沉默的人胃癌MGC-803細胞，可明顯提高胃癌細胞對人參黃芪復方的敏感性[11，39]。

動物體內試驗療效指標不僅包括抑瘤率，而且從體質量、生命延長率等角度挖掘中醫(yī)藥療效特色。如消痰散結方對裸鼠人胃癌細胞SGC-7901移植瘤研究顯示中藥組和對照組體質量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），化療組體質量低于對照組及中藥組（P<0.05）[37]。

3 總結與展望

胃癌是全球共同關注的世界性衛(wèi)生問題，其發(fā)病率與死亡率位居前列，尤其是晚期胃癌的生存期還沒有臺階式提高，因此胃癌研究在較長時間內還將一直都是熱點[40]。目前用于基礎研究的中藥復方多源于臨床，實踐證明其可有效緩解患者的臨床癥狀、提高患者生命質量、延長患者的生存時間[41-43]。對其進行機制研究的目的是揭示其現代醫(yī)學的內涵以及實現再次向臨床目的性、靶向性、精準性的轉化，因此具有重要的研究價值與研究意義。

縱觀這些研究，從不同層次揭示了中醫(yī)藥治療胃癌的機制，論證了其臨床療效的機制基礎，但在今后研究設計中不僅要關注中藥與化療藥的聯合，更要關注胃癌治療的最新機制研究進展，如免疫機制研究的不斷深入以及Claudin18.2、病毒抗原等新的靶點，增強機體抗腫瘤免疫效應和抑制免疫負性調控是免疫治療兩大治療策略，具有阻斷免疫抑制通路作用的免疫治療已成為胃癌研究中前瞻性、帶動性的領域[44]。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，在胃癌中高度表達，特別是Her-2陰性胃癌，其表達陽性率62.8%，提示其可能為胃癌靶向治療的新選擇[45-46]。同時還要關注藥物研發(fā)進展，如經典靶向表皮生長因子、血管內皮生長因子、去甲基化以及最新靶向PD-1/PD-L1的免疫治療等[47-48]，中藥如何成為這些嶄新治療方式的最佳搭檔抑或是唱獨角戲，都值得進一步思考，并設計出更為前瞻性、靈動性的研究方案。在細胞系選擇、模型構建上，基于研究目的，既要關注細胞系不同來源與特征，又要選用或構建能更高程度模擬胃癌在體內發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉移等生物學行為的模型。如人源性腫瘤組織異種移植（PDX）模型是將取自患者的小塊腫瘤組織植入實驗小鼠體內，模擬原生長環(huán)境，最大程度保留腫瘤自身組織學、遺傳學特征，較高的瘤內異質性和分子多樣性，這一模型是目前最接近人體實際情況的模型，其藥效學結果與臨床有較高相關性，值得關注并采用[49]?；铙w成像技術（In Vivo Imaging System）能無創(chuàng)傷地在活體動物水平對同一種實驗對象在不同時間點進行記錄，可檢測活體動物體內腫瘤的生長及轉移，實驗結果更加直觀可信，亦應為中醫(yī)胃癌相關研究所采用[50]。

胃癌高度異質性來源于胃癌發(fā)生發(fā)展過程中以及外界環(huán)境壓力下的多克隆選擇演化而導致多分子的變異，這種異質性增加了研究的難度，同時研究中還應關注東西方胃癌的差異，以使得未來更多的中國研究、中國方案能夠登上國際的舞臺?？傊嗅t(yī)藥治療為胃癌患者提供了更多的機會，是一個充滿希望而值得挖掘和挑戰(zhàn)的領域。

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（2019-01-23收稿 責任編輯：徐穎）