游旭軍，周 青，田雪飛，吳泳蓉，高瑞松,3，傅 偉

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410006；2. 深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518101；3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410011)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性常見的惡性腫瘤之一，在美國其發(fā)病率居所有男性惡性腫瘤的第一位，死亡率居第二位[1]，而在我國其發(fā)病率居泌尿生殖系惡性腫瘤的第三位[2]。放化療及內(nèi)分泌治療是前列腺癌的主要干預(yù)方法，但經(jīng)過中位時間14～30個月治療后，大部分患者仍逐漸發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌[3]，這對中晚期前列腺癌的臨床治療提出了難題。

中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)中大量臨床研究證實，采用中醫(yī)藥治療前列腺癌，尤其是中晚期前列腺癌具有提高患者生活質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢[4]。因此，有必要通過中醫(yī)傳承輔助平臺總結(jié)CNKI中治療前列腺癌的中藥復(fù)方，探討前列腺癌的用藥規(guī)律，并歸納其病機治法，為中醫(yī)臨床治療前列腺癌提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略

檢索2009年至今中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)收錄的中醫(yī)藥治療前列腺癌的有關(guān)文獻，包括臨床隨機對照研究(RCT)、名醫(yī)名家經(jīng)驗總結(jié)、醫(yī)案報告等，并收集其中的中藥復(fù)方。主題詞檢索“前列腺癌or前列腺腫瘤”為主題詞(#1)；“中醫(yī)藥or中藥or中醫(yī)”為主題詞(#2)；“臨床研究or經(jīng)驗總結(jié)or醫(yī)案報告”為主題詞(#3)。檢索策略：#1and#2and#3逐篇閱讀，手動篩選出合格的文獻。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

病理學(xué)有明確診斷為前列腺癌；且符合前列腺癌實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)計生存期大于6個月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的前列腺癌文獻具有明確的診斷和評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

資料不完整的RCT研究；無對照組的研究；其他非臨床隨機對照研究，如綜述、動物實驗研究等；重復(fù)發(fā)表或者具有明顯錯誤的文獻；無明確結(jié)局指標(biāo)的RCT文獻。

1.4.1 文獻類型 臨床隨機對照研究(RCT)、名醫(yī)名家經(jīng)驗總結(jié)、名家醫(yī)案報告。

1.4.2 RCT干預(yù)措施 對照組為放化療、口服西藥或其他治療方式；試驗組為在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方(藥物味數(shù)≥4味)。

1.4.3 RCT有明確的結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入文獻的預(yù)處理

按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選，將納入文獻中的中藥復(fù)方導(dǎo)入Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，并根據(jù)新世紀(jì)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]規(guī)范所納入文獻中藥復(fù)方的表達(dá)術(shù)語及名稱。如“酒黃精”按照“黃精”，“麩炒白術(shù)”按照“白術(shù)”等錄入。

1.6 中藥復(fù)方錄入

經(jīng)篩選合格的80個治療前列腺癌中藥復(fù)方錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)的“臨床采集系統(tǒng)”中，建立中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)文獻中藥復(fù)方治療前列腺癌的數(shù)據(jù)庫，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，所有數(shù)據(jù)均由雙人單獨錄入，并由一人對雙份數(shù)據(jù)進行審查核對。

1.7 中藥復(fù)方統(tǒng)計與分析

從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)文獻中藥復(fù)方治療前列腺癌的數(shù)據(jù)庫中提取藥物。運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”統(tǒng)計藥物頻次、四氣五味歸經(jīng)等，并通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進行組方規(guī)則分析及基于復(fù)雜熵聚類系統(tǒng)的聚類分析，提取核心藥物組合及進行網(wǎng)絡(luò)化展示，最后通過復(fù)方用藥規(guī)律總結(jié)并探討前列腺癌的病機治法。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)方藥物基本特征統(tǒng)計

表1圖1～3示，在“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”中對數(shù)據(jù)庫80個中藥復(fù)方進行藥物頻次及四氣五味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計，共納入藥物177味887藥次，其中出現(xiàn)頻次10次及以上的藥物共25個。

圖1 復(fù)方藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

圖2 復(fù)方藥物四氣頻次統(tǒng)計

2.2 復(fù)方藥物規(guī)則分析

表2～4圖4～6示，在“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”界面上，設(shè)定“支持度”為10、“置信度”為0.9，得到常用藥物組合65個共包含18味中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的復(fù)方藥對為“白術(shù)-茯苓”為22次，出現(xiàn)頻次最高的藥物組合為“黃芪-白術(shù)-茯苓、白術(shù)-甘草-茯苓”為15次，按照頻次進行降序整理。點擊“規(guī)則分析”共得到27條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度為1的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，點擊藥物規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示。

表1 復(fù)方藥物頻次≥10次統(tǒng)計比較

圖3 復(fù)方藥物5味頻次統(tǒng)計

表2 復(fù)方藥對頻次統(tǒng)計比較

圖4 藥物規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度為5)

圖5 藥物規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度為10)

圖6 藥物規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(支持度為15)

2.3 復(fù)方藥物聚類分析

表5、6圖7示，在“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”界面上進行新方分析，設(shè)定相關(guān)度為5、懲罰度為2的模式，獲得140條聚類組合，應(yīng)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)界面上的“聚類”“提取組合”功能提取藥物核心組合，共獲得6對藥物核心組合，進一步熵層次聚類得到3首聚類新處方。點擊新方組合(聚類新處方)網(wǎng)絡(luò)化展示。

表3 復(fù)方藥物組合頻次統(tǒng)計

表4 置信度為1的復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

圖7 新方組合網(wǎng)絡(luò)化展示(相關(guān)度為5，懲罰度為2)

表5 藥物核心組合統(tǒng)計

表6 聚類新處方統(tǒng)計

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，前列腺癌屬于“積聚”“血淋”等范疇，好發(fā)于中老年男性，病位在膀胱及尿道。王沛認(rèn)為邪正盛衰是前列腺癌發(fā)病的基本原理，其不僅決定疾病證候的虛實，還直接影響疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[6]。張亞強、陳志強、王樹聲等認(rèn)為，其病理產(chǎn)物以痰、瘀、毒、虛為主，治法常以扶正抑瘤為主[7-9]，因此對于中晚期前列腺癌患者，臨床常在單純內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，運用扶正益氣、抗癌解毒、活血消癥的中藥復(fù)方。通過搜索近10年來中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)收錄的中醫(yī)藥治療前列腺癌的臨床隨機對照研究、名醫(yī)名家經(jīng)驗、醫(yī)案報告等，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌的治法缺乏統(tǒng)一性與規(guī)律性，且采用的中藥復(fù)方存在個人經(jīng)驗性?；诖?，有必要通過中醫(yī)傳承輔助技術(shù)，從CNKI所納入文獻中治療前列腺癌的中藥復(fù)方出發(fā)，挖掘中藥復(fù)方的藥物及四氣五味歸經(jīng)頻次、藥物組合頻次、藥物規(guī)則分析，探討CNKI文獻治療前列腺癌的中醫(yī)用藥規(guī)律及提煉本病的藥物核心組合和聚類新處方，總結(jié)前列腺癌的病機治法。

統(tǒng)計復(fù)方藥物基本特征發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果主要包含補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥與活血化瘀藥。藥物頻次排名前10位中的補虛藥占5味(黃芪、甘草、熟地黃、白術(shù)、黨參)，利水滲濕藥占2味(茯苓、薏苡仁)，清熱藥占2味(白花蛇舌草、半枝蓮)，活血化瘀藥占1味(莪術(shù))，充分體現(xiàn)了扶正補虛在前列腺癌治療中的重要性。出現(xiàn)頻次最高的黃芪具有益氣固表、利尿消腫、托瘡生肌之功，研究表明黃芪含有多糖、黃酮、皂苷及氨基酸等活性物質(zhì)，這些物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖、抑制腫瘤組織血管生成、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、影響腫瘤組織代謝等作用[10]。白花蛇舌草具有清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕之功，研究證實白花蛇舌草乙醇提取物(SCD)對體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用[11]。莪術(shù)是常用的抗腫瘤中藥，含莪術(shù)油(主要成分為莪術(shù)醇和莪術(shù)酮)、β-欖香烯、姜黃素等多種活性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，這些成分均能調(diào)節(jié)PI3K/Akt、MAPK、VEGF、JAK-STAT等多種關(guān)鍵信號通路,從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進細(xì)胞凋亡等作用[12]。在藥物四氣方面以溫寒平為主，五味方面以辛苦甘味為主，歸經(jīng)方面則以肝脾腎三經(jīng)為主，大體與藥物頻次統(tǒng)計結(jié)果相符。由此可見，臨床上中藥復(fù)方治療前列腺癌主要以補腎健脾益氣為根本治法，著重調(diào)理肝脾腎三經(jīng)，辨證以活血化瘀、清熱利濕、活血解毒等治法，由此體現(xiàn)了前列腺癌的病機特點為“年老體弱、正氣漸衰，或素體稟賦不足、腎氣贏弱，機體失濡養(yǎng)，病邪難驅(qū)除，邪毒留之不解，久郁而氣滯血凝發(fā)為癌腫；或濕熱、瘀毒之邪阻滯下焦，阻塞氣機而發(fā)為癌毒，故可見本虛標(biāo)實之證”，而邪正盛衰正是前列腺癌發(fā)病的基本病機。

在復(fù)方藥對頻次統(tǒng)計上，本研究發(fā)現(xiàn)益氣健脾藥對較多，其中頻次最高的藥對是“白術(shù)-茯苓”為22次，且在排名前10位的藥對中，益氣健脾藥對占8對，再一次體現(xiàn)了扶正補虛在前列腺癌治療中的重要性。常用的清熱利濕藥對有白花蛇舌草-茯苓、白花蛇舌草-薏苡仁，清熱解毒藥對是白花蛇舌草-半枝蓮，也再一次證實前列腺癌濕熱、瘀毒為標(biāo)的病機特點。在藥物組合方面，排名前3位的是黃芪-白術(shù)-茯苓、白術(shù)-甘草-茯苓、白花蛇舌草-白術(shù)-茯苓，分別出現(xiàn)15、15、13次，體現(xiàn)出扶正不忘驅(qū)邪、益氣托毒治法在前列腺癌治療中的重要性。置信度表示，當(dāng)前項藥物出現(xiàn)的時候后項藥物出現(xiàn)的概率。從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果看，置信度為1的有牡丹皮->山茱萸；熟地黃，山藥->山茱萸；熟地黃，山茱萸->山藥；山茱萸，澤瀉->山藥；白花蛇舌草，白術(shù)->茯苓；黃芪，半枝蓮->白術(shù)，其中關(guān)聯(lián)規(guī)則的后項全為補虛藥，說明扶正之法貫穿于前列腺癌治療的始終。從藥物聚類分析結(jié)果看，共提煉出6對前列腺癌的核心藥物組合，在核心藥物組合的基礎(chǔ)上歸納出3首藥物新處方，分別為全蝎_骨碎補_僵蠶_補骨脂_益母草，莪術(shù)_豬苓_(dá)土貝母_三七_(dá)紅花_靈芝，薏苡仁_白花蛇舌草_黃精_山茱萸_山藥_茯苓。其中前2首新處方以通竅活血逐瘀法為主，可為臨床治療前列腺癌提供新的用藥思路。前期研究也證實，通竅活血法對前列腺上皮屏障具有促通透性作用[13]，且能有效降低前列腺炎癥反應(yīng)[14]，其分子學(xué)機制在于調(diào)控屏障中的Claudins蛋白[15]，但作用于前列腺癌細(xì)胞的確切療效仍需進一步的研究。

通過以上對CNKI文獻治療前列腺癌中藥復(fù)方的挖掘分析，可以總結(jié)出本虛標(biāo)實是前列腺癌發(fā)病的重要病機，扶正之法貫穿始終，以“扶正-活血-解毒”為主軸，注重調(diào)理肝脾腎三經(jīng)，辨證采用活血化瘀、清熱利濕、通竅解毒為主線的治法，為中醫(yī)臨床治療前列腺癌提供用藥參考。由于只納入近10年的CNKI文獻，因此本研究的不足之處在于納入的復(fù)方數(shù)較少，今后將擴大其他數(shù)據(jù)庫的搜索，為臨床提供更有價值的參考。本研究在扶正法為主治療前列腺癌的用藥基礎(chǔ)上，又發(fā)現(xiàn)了以通竅活血逐瘀法為主的聚類新處方，今后將做進一步的追蹤探索。