笪曉麗，李曉娟，邱文琪，陳家旭,△

(1. 暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣州 510632；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

抑郁癥具有高患病率和高自殺率，為深入研究其作用機(jī)制和增強(qiáng)療效，全面提高和改善抑郁癥患者的健康水平，開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)刻不容緩，其中建造合適的抑郁癥動(dòng)物模型尤為重要。為進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥治療抑郁癥的作用機(jī)制，為抑郁癥治療提供新思路和新方法，本文就抑郁癥動(dòng)物模型及中醫(yī)藥復(fù)方防治進(jìn)展作一總結(jié)。

1 抑郁癥動(dòng)物模型

好的動(dòng)物模型具有以下優(yōu)點(diǎn)，一是重復(fù)性好，數(shù)據(jù)可靠；二是可控制性、專一性強(qiáng)；三是生命周期短，更全面了解疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制。理想的動(dòng)物模型將從預(yù)測(cè)效度(對(duì)治療的反應(yīng)類似于臨床中觀察到的反應(yīng))、表面效度(模型和疾病之間的類似現(xiàn)象學(xué))和結(jié)構(gòu)效度(強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ))3個(gè)方面來(lái)共同評(píng)估構(gòu)建[1]?，F(xiàn)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室常用抑郁癥動(dòng)物模型造模方法不同，可分為應(yīng)激模型、藥物模型、手術(shù)模型和基因模型等。

1.1 應(yīng)激模型

抑郁癥的應(yīng)激模型主要是通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物加以一段時(shí)間的外在刺激，干擾其正常的生理心理導(dǎo)致機(jī)體激素水平異常，從而出現(xiàn)一系列抑郁癥的外在表現(xiàn)行為，如進(jìn)食減少、活動(dòng)度減小等，當(dāng)給予特定的抗抑郁藥物時(shí)可以糾正這些行為。

1.1.1 慢性不可預(yù)知溫和刺激模型(chronic unpredictable mild stress, CUMS) 1980年首先由Katz等提出chronic unpredictable stress cus，chronic mild stress,CMS模型，實(shí)驗(yàn)方法[2-3]則通過(guò)對(duì)大鼠應(yīng)用隨機(jī)幾種不同的應(yīng)激因子，包括電擊、剝奪食水、冷水浸泡、反轉(zhuǎn)晝夜節(jié)律等，使動(dòng)物不能預(yù)料刺激的發(fā)生，持續(xù)3周發(fā)現(xiàn)大鼠探究行為明顯減弱，血漿中皮質(zhì)激素升高，給予三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥可阻止這些異常改變。1987年由Willner改進(jìn)成CUMS模型，對(duì)Katz等方案進(jìn)行了一些改動(dòng)，將快感缺乏的測(cè)量(糖水偏好試驗(yàn))定為模型成功的關(guān)鍵和降低應(yīng)激因子強(qiáng)度的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

慢性不可預(yù)知溫和刺激模型是應(yīng)用較廣泛的一種模型，其優(yōu)點(diǎn)一是表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測(cè)效度評(píng)價(jià)良好，二是造模穩(wěn)健，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久，其缺點(diǎn)為方法復(fù)雜多樣、重復(fù)性差、工作量大。

1.1.2 慢性束縛應(yīng)激模型(chronic restraint stress, CRS) 1959年，慢性束縛應(yīng)激模型由Renaud在Improvedrestraint-techniqueforproducingstressandcardiacnecrosisinrats一文中最早提出[4]?，F(xiàn)常用2種實(shí)驗(yàn)造模方法，一種束縛方法是使用軟帶子做成的鐐銬將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物四肢捆綁，并將其頭部也固定在一定位置避免掙扎自傷。另一種方法是將小鼠放于特制的圓柱型筒內(nèi)，將其兩后肢伸出筒外并用膠布固定[5]，一般是每天將動(dòng)物約束1～6 h，持續(xù)14～21 d或更長(zhǎng)時(shí)間。

該模型的優(yōu)點(diǎn)，一是較好地模擬人類抑郁癥發(fā)展過(guò)程，二是適合中醫(yī)研究慢性應(yīng)激抑郁癥，其缺點(diǎn)是同種因素反復(fù)刺激會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)性。其注意事項(xiàng)，一是造模時(shí)間長(zhǎng)短影響生物學(xué)效應(yīng)[6]，二是當(dāng)去掉應(yīng)激后，一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)指標(biāo)回復(fù)現(xiàn)象。

1.1.3 習(xí)得無(wú)助模型(learned helplessness, LH) 1967年，Overmier和Seligman提出通過(guò)電刺激建造習(xí)得無(wú)助抑郁模型。2001年，Vollmayr等對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，使實(shí)驗(yàn)提高了重復(fù)性，數(shù)據(jù)更可靠[7]。實(shí)驗(yàn)方法是實(shí)驗(yàn)前2 d給予大鼠每次30 s持續(xù)不可逃避的足底電擊，并隨機(jī)間歇18～42 s，反復(fù)進(jìn)行30次。實(shí)驗(yàn)第3天篩選出合格的實(shí)驗(yàn)大鼠，每次給予可逃避持續(xù)電擊6 s，間歇24 s，反復(fù)進(jìn)行30次。并規(guī)定在給予的30次電擊中，逃避失敗次數(shù)超過(guò)25次，就可認(rèn)為建成習(xí)得無(wú)助模型[8]。

該模型的優(yōu)點(diǎn)一是表面效度好，與抑郁癥病人較為相似(體質(zhì)量下降，活動(dòng)減少，食欲下降等)；二是預(yù)測(cè)效度好，適合快速抗抑郁藥的篩選。但其缺點(diǎn)一是電擊裝置設(shè)備較貴，二是不能用于篩選慢性抗抑郁藥物，三是動(dòng)物品系存在較明顯差異，四是無(wú)助模型具有爭(zhēng)議，無(wú)法確定是否形成習(xí)得性無(wú)助。

1.1.4 行為絕望模型 大小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?Forced Swimming Test, FST)：1977年P(guān)orsolt提出[9]，當(dāng)嚙齒動(dòng)物在停止活躍的逃避行為(如攀爬或游泳)之后被置于水中時(shí)，最終會(huì)發(fā)展為不動(dòng)?？挂钟糁委煖p少了不動(dòng)的數(shù)量或延遲其發(fā)作，并增加或延長(zhǎng)FST期間顯示的主動(dòng)逃避行為。由于該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)FST不能證實(shí)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的抗抑郁活性，因此從兩方面進(jìn)行改進(jìn)，一是水深增加，二是改良FST記錄大鼠的3種行為，即游泳行為、攀爬行為、靜止不動(dòng)行為增加了FST靈敏度。實(shí)驗(yàn)方法[10]是將大鼠置于水深、水溫適宜的圓柱形透明容器中，進(jìn)行15 min“前游泳”，然后將大鼠從容器中取出并給予治療干預(yù)后放回籠中。經(jīng)過(guò)24 h后再次將大鼠置于容器中，進(jìn)行5 min“測(cè)試游泳”并記錄其運(yùn)動(dòng)，對(duì)其行為進(jìn)行分析評(píng)估，得到抗抑郁治療的效果評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)中注意影響實(shí)驗(yàn)的4個(gè)因素，即水溫、水深、動(dòng)物、季節(jié)；FST是檢驗(yàn)藥物短效行為學(xué)效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)(24 h)，但抗抑郁藥物臨床起效都要2周左右。該造模方法優(yōu)點(diǎn)是操作方便，可信度高，缺點(diǎn)是假陽(yáng)性高，評(píng)判大鼠動(dòng)與不動(dòng)存在主觀性。

1.1.5 小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?tail suspension test, TST)：1985年，Steru等創(chuàng)造TST抑郁癥動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)方法[11]：將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的尾部進(jìn)行固定，使其頭部向下懸掛，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過(guò)努力掙扎仍無(wú)法擺脫困境，開(kāi)始出現(xiàn)間斷性不動(dòng)，表現(xiàn)出“行為絕望”狀態(tài)，一般測(cè)試總持續(xù)時(shí)間為6 min，記錄動(dòng)物的動(dòng)與不動(dòng)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物能減少動(dòng)物不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。

該模型的優(yōu)點(diǎn)一是操作簡(jiǎn)單、客觀測(cè)評(píng)，二是結(jié)果與經(jīng)Porsolt驗(yàn)證的“行為絕望”測(cè)試一致，三是對(duì)廣譜抗抑郁藥物敏感。但其缺點(diǎn)一是存在假陽(yáng)性，二是動(dòng)物品系差異大，近交小鼠品系如C57Bl/6不是在TST中使用的理想品系，因?yàn)樵S多具有這種遺傳背景的動(dòng)物傾向于爬上它們的尾巴，不動(dòng)時(shí)間也較長(zhǎng)[12]。

1.1.6 母嬰分離模型(maternal separation, MS) 1967年IC Kaufman和LA Rosenblum在文章Thereactiontoseparationininfantmonkeys:anacliticdepressionandconservation-withdrawal中正式提出母嬰分離模型。實(shí)驗(yàn)方法[13]：將新生幼鼠從出生第2天開(kāi)始進(jìn)行每天3 h的母仔分離，然后再放回母鼠身邊一起喂養(yǎng)，此過(guò)程持續(xù)2周。之后不再對(duì)動(dòng)物進(jìn)行干預(yù)，直到第60天時(shí)對(duì)該批動(dòng)物進(jìn)行分類。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，促使糖皮質(zhì)激素(GC)含量升高，激活其受體，使皮質(zhì)酮(CORT)升高導(dǎo)致谷氨酸升高及γ-氨基丁酸(GABA)釋放降低，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)物成年后出現(xiàn)焦慮樣行為、驚反射的前脈沖抑制缺失等行為改變[14]。

該模型主要作為部分抗抑郁藥的初篩和抑郁性障礙的孤獨(dú)、社會(huì)交往減少的模型，主要用于早期應(yīng)激對(duì)子鼠成年后病理生理及行為變化的研究。該模型的優(yōu)點(diǎn)一是動(dòng)物抑郁作用時(shí)間長(zhǎng)，二是操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但其缺點(diǎn)是模型具有特異性，可信性待查。此模型在應(yīng)用中存在以下問(wèn)題，一是品系差異明顯，C57BL/6較普遍應(yīng)用，但實(shí)驗(yàn)效果較BALB/c差；二是受孕產(chǎn)護(hù)理的環(huán)境影響(溫度、光照周期、窩群數(shù)量等)，三是存在殺嬰行為[15]。

1.1.7 社會(huì)挫敗模型(social defeat stress, SDS) 最初的社會(huì)挫敗模型是由Klaus Miczec 1978年提出。實(shí)驗(yàn)方法[16]為選取一批成熟健壯的雄性動(dòng)物為居住者(攻擊者)，再選取一批弱小的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為入侵者。居住者對(duì)入侵者會(huì)進(jìn)行攻擊，當(dāng)入侵者表現(xiàn)為失敗時(shí)結(jié)束實(shí)驗(yàn)。然后將入侵者放入帶孔、透明的保護(hù)籠中， 再將保護(hù)籠至于居住者旁，與居住者進(jìn)行身體隔離但仍有感官接觸。實(shí)驗(yàn)可分為2個(gè)階段，首先進(jìn)行5～10 min的直接攻擊，然后再進(jìn)行24 h的間接接觸(感官接觸)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求一般持續(xù)10 d左右[17]。

此模型的優(yōu)點(diǎn)可以較好地模擬人類抑郁的發(fā)病機(jī)制并用藥，但其缺點(diǎn)為性別差異，雌鼠造模困難。

1.2 藥物模型

抑郁癥的藥物模型是針對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用相關(guān)藥物，改變正常機(jī)體激素水平或阻斷降低神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的正常生理機(jī)制，產(chǎn)生相應(yīng)抑郁癥表型。對(duì)于藥物誘導(dǎo)的抑郁癥動(dòng)物模型，現(xiàn)在常用糖皮質(zhì)激素、利血平、高劑量阿撲嗎啡、育亨賓和5-羥色胺(5-HT)藥物誘導(dǎo)造模。

糖皮質(zhì)激素注射誘導(dǎo)抑郁模型是指通過(guò)注射外源性CORT，模擬與抑郁相關(guān)的行為和神經(jīng)生物學(xué)變化。有研究發(fā)現(xiàn)，如連續(xù)21 d每天注射10、20或40 mg/kg的CORT，會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中抑郁樣行為的分級(jí)增加。該模型能夠更加明確CORT對(duì)抑郁癥狀發(fā)展的直接影響，適用于機(jī)體CORT異?；駽ORT依賴性的抑郁癥研究。但在造模時(shí)，藥物劑量濃度以及給藥時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)影響較大[18]。1980年Leit發(fā)現(xiàn)，利血平可使動(dòng)物腦內(nèi)單胺遞質(zhì)下降，引起抑郁樣癥狀。該模型造模時(shí)間短、通道單一[19]，主要缺點(diǎn)是其未能檢測(cè)到缺乏單胺再攝取抑制特性的新型抗抑郁藥，如米安色林。此外，給予利血平模型抗抑郁藥后，其抗抑郁活性僅在慢性治療后明顯，對(duì)急性治療效果不明顯[20]。高劑量阿撲嗎啡模型、育亨賓增強(qiáng)模型、5-HT誘導(dǎo)模型可以通過(guò)阻斷或抑制NA的攝取，從而建造抑郁癥模型，常用于研究篩選NA系統(tǒng)的抗抑郁藥，5-HT誘導(dǎo)模型也可用于作于中樞5-HT抗抑郁藥物的篩選。除上述藥物模型外，還有使用苯丙胺增強(qiáng)、小鼠四苯嗪對(duì)抗、大鼠色氨酸增強(qiáng)等藥物進(jìn)行造模者。

總體上來(lái)說(shuō)，藥物造模適用于研究對(duì)藥物存在依賴性和使用相關(guān)治療藥物后存在不良反應(yīng)的抗抑郁藥，但藥物造模仍具有一些缺點(diǎn)，一是藥物干預(yù)造模，與一般人類抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有差距，二是引起的抑郁癥狀單一、持續(xù)時(shí)間較短暫，僅用于抗抑郁藥物的初篩，較少單獨(dú)使用[21]。

1.3 手術(shù)模型

抑郁癥的手術(shù)模型主要通過(guò)切除或者改變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與影響中樞神經(jīng)興奮相關(guān)的生理器官，使其缺乏正常的生理功能，最后機(jī)體神經(jīng)不能正常傳導(dǎo)興奮，從而模擬抑郁癥狀。

1.3.1 嗅球切除模型 1978年，Cairncross及其同事Jancsar通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察，使雙側(cè)嗅球切除(olfactory bulbectomized, OB)大鼠開(kāi)始進(jìn)入大家的視野。實(shí)驗(yàn)方法[22]為用探針搗毀嗅球和負(fù)壓吸引的方法將嗅球切除，2周后分為假手術(shù)組、嗅球切除模型組、氟西汀治療組。給藥2周后進(jìn)行各組大鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)并分析評(píng)估。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗅球切除后的大鼠活動(dòng)進(jìn)食減少。這些研究結(jié)果表明，球囊切除術(shù)導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)缺陷，是由海馬體功能失調(diào)引起的，慢性抗抑郁治療能逆轉(zhuǎn)這種不足[23]。用該方法造模其優(yōu)點(diǎn)為表面效度好，作用時(shí)間長(zhǎng)，但其缺點(diǎn)為手術(shù)要求高、死亡率高，物種之間存在差異。

1.4 基因模型

基因模型已經(jīng)逐漸出現(xiàn)在大眾視野，通過(guò)先天遺傳的特異性或是敲除特定的基因，選取抑郁偏向的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行繁殖培育，可模擬遺傳性的抑郁癥患者。

1.4.1 Flinders sensitive rat line(FSL)大鼠模型 1986年，F(xiàn)linders大學(xué)的Overstreet提出FSL大鼠基因模型。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠皮質(zhì)邊緣5-HT受體和海馬腦神經(jīng)肽含量較低，但膽堿能神經(jīng)受體亢進(jìn)，對(duì)膽堿能藥物敏感，使用丙米嗪可以改善大鼠的回避反應(yīng)和低下的學(xué)習(xí)能力。該模型主要用于抑郁癥的膽堿能假說(shuō)研究[24]。

1.4.2 Wistar-Kyoto(WKY)大鼠模型 WKY大鼠是由與自發(fā)性高血壓大鼠相同的親本W(wǎng)istar原種進(jìn)行繁殖培育出的基因型大鼠。WKY大鼠具有良好的抑郁癥行為學(xué)表現(xiàn)，且易出現(xiàn)與抑郁焦慮有密切關(guān)系的腸易激綜合征，進(jìn)一步證明其能作為良好的抑郁癥動(dòng)物模型。目前，WKY大鼠可用做研究抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)病機(jī)制和抑郁與睡眠異常關(guān)系的抑郁動(dòng)物模型[21]。

1.4.3 congenital learned helplessness (cLH)大鼠模型 Seligman等繼創(chuàng)造了LH模型后，又選擇性繁殖培養(yǎng)具有先天性習(xí)得性無(wú)助的模型，即cLH。cLH大鼠具有異常的應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)其暴露于應(yīng)激后，空間認(rèn)知能力下降，血清素5-HT 1B自身受體的調(diào)節(jié)改變。實(shí)驗(yàn)顯示，cLH大鼠對(duì)糖水偏好顯著降低，表現(xiàn)出與LH模型一致的行為[20]。

抑郁癥基因模型除以上3種，還有High DPAT Sensitive大鼠、Fawn Hooded大鼠、Swim Low-active model大鼠、Tryon Maze Dull大鼠等。由于基因動(dòng)物模型具有不穩(wěn)定性且重復(fù)率低，故一般配合其他方式作為抑郁藥物初篩，不單獨(dú)使用。

表1示，為更好地模擬抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和發(fā)病表型，達(dá)到預(yù)測(cè)效度、表面效度和結(jié)構(gòu)效度3方面高度相似性，研究者對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型不斷進(jìn)行創(chuàng)造和改進(jìn)，但抑郁癥動(dòng)物模型未來(lái)也仍需不斷完善。

2 中醫(yī)藥復(fù)方防治抑郁癥動(dòng)物模型研究

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，常以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶或咽中如有異物梗塞等為主要臨床表現(xiàn)。本文基于中國(guó)知網(wǎng)和PubMed 2大數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)抑郁癥的中醫(yī)藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中，以主題詞“抑郁癥”并含“中醫(yī)”為詞條進(jìn)行檢索，共檢索到2450條相關(guān)條目；在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以主題詞“depression”并全文“traditional Chinese medicine”進(jìn)行檢索，共檢索到526條相關(guān)條目。圖1示，剔除抑郁癥與中藥復(fù)方動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，最終篩選出符合條件文獻(xiàn)共125篇，包括中文77篇，英文48篇，涉及中藥復(fù)方56個(gè)。

根據(jù)本次檢索得出頻次最高的8個(gè)中醫(yī)藥復(fù)方，進(jìn)一步歸納總結(jié)上述中醫(yī)藥復(fù)方在抑郁癥防治動(dòng)物模型研究中的進(jìn)展。

柴胡疏肝散出自明代《醫(yī)學(xué)同旨》，由陳皮、柴胡、川芎、香附、枳殼、芍藥、甘草7味藥物組成，具有疏肝理氣、活血止痛的功效，主治肝氣郁滯證。研究者采用CUMS、FST、利血平等誘導(dǎo)抑郁癥動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)可通過(guò)增加海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量和調(diào)控BDNF的表達(dá)，增加5-HT 1 A受體mRNA的表達(dá)，以及抑制海馬中cJun氨基末端激酶蛋白的表達(dá)來(lái)抗抑郁[25]。

逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，由柴胡、當(dāng)歸、茯苓、白芍、白術(shù)、炙甘草、薄荷、生姜8味藥組成，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的功效，主治肝郁脾虛證，是臨床治療抑郁癥常用的疏肝解郁方劑。通過(guò)復(fù)制CUMS、CRS、TST和FST等造模方式，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制有以下幾種[25]：增加血漿中去甲腎上腺素和海馬內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，提高腦內(nèi)5-HT 1 A受體和BDNF的表達(dá)等，從多種途徑共同起到抗抑郁作用。

表1 抑郁癥動(dòng)物模型比較

圖1 抑郁癥相關(guān)中藥復(fù)方檢索文獻(xiàn)頻次圖

四逆散出自《傷寒論》，由柴胡、枳實(shí)、芍藥、甘草4味藥組成，具有調(diào)和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效。加味四逆散是由四逆散化裁組成的新復(fù)方，其作用與四逆散相似。研究者通過(guò)大小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，使用CUMS、CMS應(yīng)激造模，并用TST和FST方式檢測(cè)模型抑郁癥效果。目前發(fā)現(xiàn)，四逆散可以提高5-HT、DA的含量，增加腦區(qū)5-HT 1 A的mRNA的表達(dá)數(shù)量，加味四逆散可提高海馬5-HT 2 A蛋白及其mRNA的表達(dá)，均具有調(diào)節(jié)腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)作用和神經(jīng)元保護(hù)作用[26]。

開(kāi)心散出自孫思邈的《備急千金要方》，由石菖蒲、遠(yuǎn)志、人參、茯苓4味藥組成，具有安神、補(bǔ)氣、利濕化濁的功效，主治心神不寧、悲傷憂慮、善忘等癥狀。據(jù)現(xiàn)代學(xué)者藥理研究，通過(guò)CMS、TST等抑郁癥模型，發(fā)現(xiàn)開(kāi)心散可能是通過(guò)促進(jìn)腦內(nèi)5-HT合成釋放，增加腦內(nèi)單胺遞質(zhì)，提高大鼠海馬中BDNF的表達(dá)，增加海馬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)以及清除氧自由基、保護(hù)神經(jīng)元而發(fā)揮抗抑郁作用[27]。開(kāi)心散血漿褪黑素學(xué)說(shuō)也有相關(guān)研究[26]。

開(kāi)心解郁湯是臨床經(jīng)驗(yàn)方，由柴胡、赤芍、巴戟天、茯苓、人參、枳實(shí)、遠(yuǎn)志、甘草8種中藥組成，有研究表明其主要來(lái)自開(kāi)心散和四逆散的合方。研究者主要通過(guò)CUMS模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)開(kāi)心解郁湯可以使5-HT和NE水平正常化，并能調(diào)節(jié)大鼠大腦中5-HT 1 A和5-HT 2 A受體表達(dá)的平衡[28]。目前該復(fù)方主要用于研究血管性抑郁癥。

越鞠丸出自朱震亨的《丹溪心法》，由蒼術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子5種藥物組成，其主要功效是行氣解郁，主治氣血痰火濕食六郁。有研究表明，在CMS、LH和OB大鼠模型中，越鞠丸可以通過(guò)e EF2-BDNF、NMDA/AMPA受體和AKT-m TOR信號(hào)通路增強(qiáng)突觸可塑性，產(chǎn)生快速持久的抗抑郁作用機(jī)制[29]。

舒郁膠囊是現(xiàn)代研究治療抑郁癥之肝郁氣滯證的經(jīng)方,由柴胡、白芍、香附、甘草組成。研究者通過(guò)FST、

CUMS、CRS應(yīng)激造模，目前發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊可以通過(guò)增加5-HT 1AR蛋白水平和激活海馬神經(jīng)元中5-HT 1AR介導(dǎo)的cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路起作用[30]。

抑郁癥動(dòng)物模型對(duì)中醫(yī)藥抑郁癥研究有重要作用，適當(dāng)?shù)哪Ｐ涂梢愿鞔_中藥的作用機(jī)理，并指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。在中藥復(fù)方研究中，更常采用CUMS、TST、FST、CRS應(yīng)激造模以及部分藥物造模方式。本研究團(tuán)隊(duì)在中藥方劑逍遙散治療抑郁癥的研究中，使用CUMS和CRS抑郁癥動(dòng)物模型模擬肝郁脾虛證均取得較好的實(shí)驗(yàn)效果。

3 小結(jié)與展望

抑郁癥是一種由社會(huì)、環(huán)境和自身機(jī)體共同影響作用的綜合性復(fù)雜疾病。抑郁癥動(dòng)物模型的建造使科研更接近抑郁癥的本相，中醫(yī)藥復(fù)方的研究也為其治療提供了新思路。但目前仍存在以下問(wèn)題，一是抑郁癥動(dòng)物模型造模方式各異，存在重復(fù)率低、造模效率低、與真實(shí)抑郁癥患者的發(fā)病仍有較大差距等缺點(diǎn)；二是在中醫(yī)藥復(fù)方研究過(guò)程中，造模方法單一，方藥與證型未能對(duì)應(yīng)。在今后的研究中，研究者應(yīng)從表面、預(yù)測(cè)、結(jié)構(gòu)3方面效度出發(fā)，建造更科學(xué)合理的抑郁癥動(dòng)物模型。此外，中醫(yī)藥復(fù)方造模時(shí)也應(yīng)注意病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)，體現(xiàn)中醫(yī)藥治療特色以及發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)。