王緒云，馬廣艷，蘇留超，譚效鋒 ，尹彤

(1天津市天津醫(yī)院普內科，天津 300211；2天津市第三中心醫(yī)院呼吸內科，天津 300170；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內科，北京100853)

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是由于缺血、缺氧導致肺組織結構異常，引起的肺血管阻力增加、肺動脈壓力增高，進而引起右室肥厚擴大，最終導致右心衰竭[1]。既往研究表明，肺動脈高壓形成過程中有多種血管活性物質參與，其中腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和內皮素等血管舒縮因子在肺循環(huán)的調節(jié)中起重要作用[2]。米力農作為非洋地黃類正性肌力藥，屬于第二代磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)抑制劑，能通過抑制PDEs 而增加細胞內環(huán)磷酸腺苷水平，繼而起到增強心肌收縮力、舒張支氣管和血管的作用。國內外眾多研究表明其對改善急性左心衰竭、CPHD所致右心衰竭癥狀均顯示出較好的療效，且具有較好的安全性[3-6]。新活素即重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP), 是一種內源性活性物質，大量文獻研究表明其具有利鈉排尿和擴血管的作用，通過排出潴留在體內的液體降低心臟的前負荷，有利于心輸出量增加，且能夠改善心室重構,延緩心臟衰竭,改善心力衰竭患者預后的作用[7,8]。由于國內外關于rhBNP的研究多是在心血管領域，尤其是對急慢性左心衰竭的研究，而針對呼吸系統(tǒng)疾病的研究相對較少，針對老年CPHD患者的研究更少。我們旨在比較新活素與米力農在治療老年CPHD急性加重期患者療效與安全性的差異，以期為后續(xù)臨床救治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2019年12月天津醫(yī)院及天津市第三中心醫(yī)院年齡≥65歲的69例CPHD急性加重期患者的臨床資料。納入標準：根據慢性阻塞性肺病全球倡議(2018GOLD)[9]和慢性肺源性心臟病基層診治指南(2018)[10]，確診為CPHD；依據紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Disease Assocation, NYHA)制定的心功能分級標準，心功能為Ⅲ和IV級。排除標準：合并冠心病、風心病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、縮窄性心包炎、嚴重瓣膜狹窄、嚴重心律失常、先天性心臟病、其他原因造成及不明原因造成的肺動脈高壓、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重感染、慢性肝腎功能不全、需要機械通氣及同時應用米力農及新活素治療的患者。入選患者按照接受藥物治療不同分為2組，米力農組(40例)和新活素組(29例)。本研究經天津醫(yī)院及天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法

2組患者均在給予常規(guī)治療基礎上加用米力農或新活素。常規(guī)治療包括原發(fā)病治療，如抗感染，對癥止咳、化痰、平喘，糖皮質激素，氧療，強心，利尿(治療前后利尿劑種類不變，治療后劑量較治療前減少)，血管擴張劑，血管緊張素轉移酶抑制劑等。米力農組：在常規(guī)治療基礎上，加用米力農0.25～1.00 μg/(kg·min)持續(xù)微量泵泵入72 h。新活素組：在常規(guī)治療基礎上，加用新活素0.0075～0.0100 μg/(kg·min)持續(xù)微量泵泵入72h。上述2組藥物劑量均隨時根據患者的血壓、心率及臨床癥狀調整。

1.3 觀察指標

觀察2組患者治療前和治療3 d后的HR，24 h尿量，BNP(2組患者均收集停藥24 h以上的檢測結果)、血肌酐(serum creatinine，SCr)，肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)及左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)變化。

觀察2組患者不良反應的發(fā)生情況:(1)嚴重不良反應包括心源性猝死、急性腦梗死、急性心肌梗死及室性惡性心律失常等；(2)其他不良反應包括頭痛、低血壓、惡心、嘔吐及室上性心律失常等。

臨床療效判斷：(1)顯效為呼吸困難、肺部濕啰音等癥狀、體征基本消失；(2)有效為上述癥狀較前有所減輕；(3)無效為癥狀及體征均無改善?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較

共入選69例符合標準的患者，其中米力農組40例，新活素組29例。2組患者在年齡、性別、臨床癥狀、并發(fā)癥、心力衰竭相關用藥、心功能分級等方面均無統(tǒng)計學差異(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者臨床基線資料比較

2.2 2組患者臨床療效比較

治療后，2組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

表2 2組患者臨床療效比較

2.3 2組患者治療前后HR及24 h尿量變化比較

與治療前相比，2組患者治療后HR均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療后HR無明顯差異(P>0.05)。2組患者治療后24 h尿量均顯著增加，且新活素組尿量增加比米力農組尿量增加更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表3)。

表3 2組患者治療前后HR及24 h尿量變化比較

2.4 2組患者治療前后BNP及SCr變化比較

與治療前相比，2組患者治療后BNP明顯下降，新活素組較米力農組下降更顯著，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。2組患者治療后SCr較治療前有所下降(P<0.05)，但2組患者間治療后SCr無明顯差異(P>0.05；表4)。

表4 2組患者治療前后BNP及SCr變化比較

2.5 2組患者治療前后PASP及LVEF變化比較

與治療前相比，2組患者治療后PASP較前顯著降低，且治療后新活素組PASP較米力農組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。2組患者治療后LVEF均較治療前顯著升高，且新活素組較米力農組升高更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表5)。

表5 2組患者治療前后PASP及LVEF變化比較

2.6 2組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較

米力農組患者用藥后發(fā)生惡心嘔吐、室性心律不齊及其他3例(7.5%)，新活素組患者發(fā)生低血壓2例(6.7%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。發(fā)生不良反應的患者均經調整藥物劑量及對癥治療后好轉，無嚴重不良反應發(fā)生。

3 討 論

既往針對CPHD心力衰竭主要給予抗感染、洋地黃類強心藥物、利尿劑、硝酸酯類血管擴張劑等治療[11]。臨床中CPHD患者常因慢性缺氧、感染及電解質紊亂等因素對洋地黃藥物的耐受性減低，其療效相對較差，且易發(fā)生心律失常，而兒茶酚胺類藥物因其可以增加心肌耗氧及心率，不推薦長期應用。

米力農作為非洋地黃類正性肌力藥，在國內外研究[5,12]中均證實可以顯著降低CPHD急性加重期患者PASP、改善患者LVEF、增加患者尿量，降低患者BNP及平均HR。國內研究結果顯示，新活素對于CPHD患者治療有效[13,14]。本研究表明，對老年CPHD急性加重期患者，米力農與新活素均可以通過減慢HR,降低BNP、SCr、PASP，增加LVEF和尿量，從而使患者臨床癥狀得到改善，而不增加其治療風險，安全性相對較高，并且新活素較米力農更加顯著地降低BNP和PASP，增加LVEF和尿量，從而使老年CPHD急性加重期患者獲益更大。針對這一發(fā)現(xiàn)，我們認為主要與以下幾點有關：(1)米力農作為非洋地黃類強心藥，具有增強心肌收縮力、舒張支氣管和血管的作用，可以使肺動脈壓力及肺血管阻力降低，而體循環(huán)壓力、體循環(huán)阻力降低不明顯[15]；(2)作為新一代抗心力衰竭藥物，新活素不僅有利鈉排尿及擴張血管的作用，還有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮的作用，可以降低肺毛細血管楔壓，增加心臟指數(shù)、降低心臟前后負荷，從而改善心力衰竭癥狀；無正性心率和正性肌力作用，不增加心肌的耗氧量，不造成心律失常的作用，利尿排鈉時不排鉀，容量負荷降低，腎小球濾過率增加，降低腎臟負擔[16,17]。

安全性方面，治療后2組患者總體不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這與萬埝等[18]的研究結果差異不大，但高于熊喜龍、來欣等[12,19]的研究結果，考慮主要與研究納入人群的年齡及藥物應用天數(shù)不同有關。本研究中的不良反應均為輕中度，無嚴重不良反應發(fā)生，調整藥物劑量后，患者的不良反應均消失。因此，我們認為米力農及新活素對治療老年CPHD急性加重患者均有較好的安全性，其不良反應輕，不影響總體治療效果。

綜上，新活素和米力農對治療老年CPHD急性加重期患者均有明顯的效果及較好的安全性，新活素較米力農的治療效果更顯著。然而，本研究為兩個中心的回顧性研究，能夠納入的研究病例數(shù)相對較少，可能導致研究結果存在一定偏差，因此，研究結論需多中心更大樣本量的前瞻性研究進一步證實。