趙 奎，梁旭華，李星元

（商洛學(xué)院 生物醫(yī)藥與食品工程學(xué)院，陜西 商洛726000）

1 引言

殼聚糖來源于甲殼素，是由甲殼素上的氨基脫乙?；蟮玫降?。人們采用的方法是從自然界昆蟲的外殼中提取，殼聚糖廣泛存在于自然界中，作為天然的大分子物質(zhì)在生物體內(nèi)可自然降解，其含量?jī)H次于纖維素居第二。良好的生物相容性是其作為生物醫(yī)藥材料的主要原因；同時(shí)，良好的可生物降解性，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，可回收反復(fù)使用也是其應(yīng)用廣泛的另一主要原因。

水凝膠是由水溶性高分子經(jīng)過交聯(lián)后形成的，交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)帶有強(qiáng)親水基團(tuán)，在水凝膠遇水時(shí)溶脹，并能夠吸收自身質(zhì)量成百上千倍的水分，同時(shí)，保持大量水分而又不溶解于水，能夠保持良好的穩(wěn)定性，是很好的吸水材料。水凝膠具有良好的塑性能力，質(zhì)地柔軟，與活體組織質(zhì)感相近，在生化性質(zhì)上更類似于細(xì)胞外基質(zhì)，相比其他人的合成生物材料而言，它更接近于生物體組織結(jié)構(gòu)。由于其特殊的結(jié)構(gòu)和良好的生物相容性能，可廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)、傷口敷料、組織修復(fù)及體內(nèi)植入材料等[1]。

2 殼聚糖水凝膠的制備

殼聚糖水凝膠可通過物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)法制備而成，從而形成具有特定理化性質(zhì)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)凝膠聚合物。交聯(lián)反應(yīng)通?？梢园l(fā)生共價(jià)交聯(lián)，也可以是非共價(jià)鍵相互作用而形成的。制備殼聚糖類水凝膠的方法有物理交聯(lián)法、化學(xué)交聯(lián)法、酶交聯(lián)法等，其中前兩種方法為使用最廣泛的方法。

2.1 物理交聯(lián)法

物理交聯(lián)方法主要是通過氫鍵、靜電相互作用、鏈的纏結(jié)等交聯(lián)作用形成水凝膠三維網(wǎng)絡(luò)的制備方法。由于物理交聯(lián)無需使用化學(xué)交聯(lián)劑，減少了雜質(zhì)的進(jìn)入，且持有良好的生物相容性，能夠?qū)崿F(xiàn)循環(huán)利用，因此，該方法制備的殼聚糖水凝膠在生物醫(yī)學(xué)上具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)交聯(lián)形式的不同，物理交聯(lián)法又可分為離子交聯(lián)、聚電解質(zhì)復(fù)合物交聯(lián)、氫鍵及疏水作用等。

2.2 化學(xué)交聯(lián)法

化學(xué)交聯(lián)法是通過引發(fā)單體縮聚或共聚反應(yīng)，從而產(chǎn)生共價(jià)鍵形成共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，利用線性高分子在適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)誘發(fā)劑作用下引發(fā)單體的鏈?zhǔn)骄酆戏磻?yīng)，從而形成了三維高分子網(wǎng)絡(luò)的過程。交聯(lián)過程中使用的化學(xué)誘發(fā)劑又稱交聯(lián)劑，是指能促進(jìn)或調(diào)節(jié)聚合物分子鏈間共價(jià)鍵或離子鍵形成的物質(zhì)?；瘜W(xué)交聯(lián)的水凝膠結(jié)構(gòu)上帶有強(qiáng)親水性基團(tuán)，在受到外界環(huán)境的刺激時(shí)會(huì)通過溶脹和溶脹可逆行為來響應(yīng)[2]。因此，相比于物理交聯(lián)凝膠，化學(xué)交聯(lián)凝膠具有更好的機(jī)械強(qiáng)度，對(duì)外部環(huán)境變化的選擇性和靈敏度更準(zhǔn)確。

2.3 殼聚糖類衍生物水凝膠的制備

殼聚糖的衍生物羧甲基殼聚糖（CMCS），具有很好的水溶性和穩(wěn)定性，且CMCS 的分子鏈內(nèi)同時(shí)含有氨基和羧基結(jié)構(gòu)，在受到外界條件變化時(shí)，氨基和羧基的解離程度也隨之變化。因此以羧甲基殼聚糖（CMCS）制的水凝膠，在介質(zhì)中受其他因素（比如pH、溫度等）的改變，可實(shí)現(xiàn)藥物的載帶和釋放。姚芳蓮等[3]用殼聚糖衍生物CMCS 為基本原料，經(jīng)疊氮化制得（AZ-CMCS），進(jìn)而利用光耦合反應(yīng)構(gòu)建可注射AZ-CMCS 水凝膠。構(gòu)建過程的光交聯(lián)效率很高，同時(shí)，反應(yīng)過程易于控制且反應(yīng)條件較為溫和，可減少副產(chǎn)物的生成；經(jīng)疊氮耦合反應(yīng)構(gòu)建的AZ-CMCS 水凝膠，其反應(yīng)活性高、不產(chǎn)生有毒物質(zhì)，使水凝膠具有良好的可注射性，可作為蛋白類藥物的載體和應(yīng)用于細(xì)胞支架。

2.4 殼聚糖復(fù)合水凝膠的制備

研究人員利用聚合物與殼聚糖共混制備水凝膠，殼聚糖基在交聯(lián)劑作用下形成互穿網(wǎng)絡(luò)制成性能互補(bǔ)的水凝膠，從而改善單純殼聚糖水凝膠的性能缺陷，因此，殼聚糖基復(fù)合水凝膠受到廣泛關(guān)注。雷宏宇等[4]通過戊二醛交聯(lián)法將透明質(zhì)酸（HA）引入到殼聚糖中，交聯(lián)形成互穿網(wǎng)絡(luò)制成性能互補(bǔ)的水凝膠。殼聚糖結(jié)構(gòu)性能上和透明質(zhì)酸有所相似性，兩者可以形成互補(bǔ)，在一定的介質(zhì)中殼聚糖解離帶正電而透明質(zhì)酸離解帶負(fù)電性，兩者可在靜電力作用下相互吸引。兩者復(fù)合水凝膠結(jié)合了透明質(zhì)酸的吸水性和黏彈性及殼聚糖的機(jī)械強(qiáng)度，殼聚糖-透明質(zhì)酸復(fù)合凝膠兼具兩者特性，很大程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)殼聚糖水凝膠脆性較強(qiáng)、黏彈性和吸水性不足的缺陷。

3 殼聚糖基水凝膠的應(yīng)用

3.1 優(yōu)良的藥物載體材料

殼聚糖基水凝膠具有良好的生物相容性并且無毒可降解，具有很好的包載藥物的能力。殼聚糖基水凝膠作為一類常用的藥物載體，可作為有效輔助材料構(gòu)建生物組織骨架，在實(shí)際應(yīng)用中，其靶向作用可以達(dá)到2 方面的效果：①改變藥物的使用方式和人體分布情況；②通過控制釋放時(shí)間來使其在指定部位產(chǎn)生藥物作用。ZHENG 等[5]以甲基丙烯酸甲酯和殼聚糖為單體，采用硫酸銨為引發(fā)劑，以氟尿嘧啶作為模板，通過自由基聚合制備接枝共聚凝膠，并在體外模擬結(jié)腸液試驗(yàn)藥物的釋放性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有良好的結(jié)腸特異性藥物傳遞行為。

殼聚糖基水凝膠載體作用于許多新的化合物大分子藥物可以使其容易被釋放出來。控釋體系中藥物的釋放濃度相對(duì)穩(wěn)定，從而可以更直接使用最有效的藥物。更引人關(guān)注的是藥物釋放完后殼聚糖基水凝膠能在體內(nèi)降解成小分子被吸收或排出體外，從而避免了非生物降解物質(zhì)代謝堆積。隨著時(shí)代的發(fā)展，藥物載體研究越來越深入，水凝膠作為卓越的藥用材料發(fā)揮著越來越重要的作用。

3.2 良好的創(chuàng)傷敷料

水凝膠物質(zhì)作為一種新型的生活敷料，可以很好地包載藥物，生物活性因子為創(chuàng)面營(yíng)造濕潤(rùn)環(huán)境，加速創(chuàng)面愈合，阻止細(xì)菌感染創(chuàng)面。同時(shí)，具有可吸收傷口滲出液、保持傷口接觸面的溫度及濕度、良好的透氣性、抗菌消炎等優(yōu)點(diǎn)。

利用殼聚糖包載藥物/抗菌劑復(fù)合制備水凝膠敷料，單獨(dú)以殼聚糖作為敷料局限性太大，如果與藥物的抗菌功效相結(jié)合或在輔料中加入抗菌藥物，則可以增加敷料的阻菌止血功效。CHEN 等[6]在氧化海藻酸鈉/殼聚糖水凝膠中加入用乳化交聯(lián)制備的鹽酸四環(huán)素（TH）負(fù)載明膠微球，制備得到復(fù)合水凝膠敷料，可以顯著地提高水凝膠自身的抗菌性和機(jī)械性能。

針對(duì)殼聚糖的結(jié)構(gòu)改性，與抗菌藥物復(fù)合或與其他人高分子材料共聚研究是當(dāng)前熱點(diǎn)，隨著人們對(duì)醫(yī)用敷料要求的不斷更新和提升，殼聚糖基敷料具有廣闊的研究空間。

3.3 理想的組織工程材料

殼聚糖水凝膠可用于構(gòu)建生物組織骨架，Bio Syntech Canada 公司研發(fā)了一種以殼聚糖和甘油磷酸二鈉鹽共聚制得水凝膠，在常溫狀態(tài)下該水凝膠是液態(tài)，當(dāng)達(dá)到人體生理溫度時(shí)成膠，因此，采用特定手段將其注射到人體所需部位可以用于修復(fù)或填充機(jī)體缺陷。同時(shí)，在該水凝膠制備過程中不適用交聯(lián)劑和有機(jī)溶劑，有效降低了其潛在的生物毒性并提高了其生物相容性，在藥物遞送、眼部組織植入、骨或軟骨填充材料等組織工程領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.4 作為吸附材料應(yīng)用

殼聚糖是極佳的水凈化處理劑，殼聚糖水凝膠及其衍生物有著大量的活性氨基和羥基基團(tuán)可以解離出陽性離子，殼聚糖基物質(zhì)可與金屬離子發(fā)生螯合作用，所以，可作為金屬離子吸附劑；且殼聚糖基水凝膠可與染料（甲基橙，亞甲基藍(lán)等）產(chǎn)生靜電作用，可對(duì)解離出陰離子的有色染料產(chǎn)生吸附作用。因此，殼聚糖水凝膠在工業(yè)廢水的治理方面有著至關(guān)重要的作用。

李魯中等[7]制備出的PVA-CS-GO 復(fù)合水凝膠對(duì)Pb2+具有較好的吸附效果，并且通過多次的吸附與解吸實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)復(fù)合水凝膠具有優(yōu)越的穩(wěn)定性和可循環(huán)利用性。殼聚糖基水凝膠在吸附應(yīng)用方面的特性還有所局限，其對(duì)于一些不溶性的金屬離子及其染料的吸附作用存在著缺陷，但在這方面的研究還處于起步階段，相信隨著研究的深入，殼聚糖基水凝膠的作用必然會(huì)被發(fā)掘出來。

4 新型智能殼聚糖基水凝膠

近年來，人們?cè)絹碓蕉嗟貎A向于研究智能高分子水凝膠的結(jié)構(gòu)與性能方面應(yīng)用。由聚電解質(zhì)構(gòu)成的電場(chǎng)敏感性水凝膠，因凝膠材料具有電敏反應(yīng)的特性，與具有離子基團(tuán)的高分子物質(zhì)共聚形成電場(chǎng)敏感性水凝膠。殼聚糖基水凝膠具有很好的電敏響應(yīng)，羧甲基殼聚糖水凝膠、殼聚糖/羧甲基纖維素鈉水凝膠會(huì)隨著介質(zhì)的pH 值的變化而變化，出現(xiàn)水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)彎曲、收縮現(xiàn)象。鄧胡軍等[8]采用戊二醛交聯(lián)殼聚糖得到剛性網(wǎng)絡(luò)，與聚乙二醇馬來酸酐雙酯與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物交聯(lián)成柔性網(wǎng)絡(luò)，制成pH、電場(chǎng)雙敏感性雙網(wǎng)絡(luò)智能水凝膠。電敏水凝膠本身具有明顯的電場(chǎng)敏感性能，但其敏感程度受到水凝膠中殼聚糖的交聯(lián)度影響。研究發(fā)現(xiàn)，在制備過程中對(duì)殼聚糖結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性處理可以增強(qiáng)水凝膠的電敏特性。

溫敏水凝膠是響應(yīng)溫度變化的水凝膠，根據(jù)其發(fā)生溶膠和凝膠的變化，針對(duì)溫敏特性變化而被廣泛研究。近年來，對(duì)可注射溫敏性水凝膠制劑的研究越來越多，隨著時(shí)代和科技的進(jìn)步，新的藥用材料水凝膠有著諸多的優(yōu)越性，比如其在組織工程中廣泛地應(yīng)用，在緩控釋制劑方面也同樣展現(xiàn)了其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。然而，單純地以殼聚糖制備水凝膠，其水凝膠的特性有所欠缺，不足以作為溫敏性水凝膠進(jìn)行應(yīng)用。WANG 等[9]在此基礎(chǔ)上向水凝膠中加入甘油，利用甘油形成凝膠疏水區(qū)域。水凝膠中甘油組分含量的提高，凝膠化的限度顯著降低，通過改變甘油濃度以滿足人體生理環(huán)境溫度凝膠化的需求。當(dāng)然，該類物質(zhì)在用于臨床前還需要進(jìn)行大量的理化實(shí)驗(yàn)，根據(jù)是否能夠滿足人體生理的需要而不對(duì)人體造成損害，還需更進(jìn)一步考慮水凝膠的生物相容性和可降解性，來決定其能否應(yīng)用于臨床。

5 總結(jié)與展望

回顧殼聚糖基水凝膠的發(fā)展歷程，殼聚糖水凝膠是一種發(fā)展迅速的新型材料，其廣泛地應(yīng)用到醫(yī)學(xué)、生物技術(shù)等諸多領(lǐng)域。殼聚糖基水凝膠環(huán)境敏感性行為的研究、發(fā)展和應(yīng)用有不可估量的前途，對(duì)于大多數(shù)凝膠的材料選擇，力學(xué)性能的缺陷有待改善。由于構(gòu)建水凝膠材質(zhì)的差異限制了其實(shí)際應(yīng)用，因此，圍繞凝膠材料性能的改善還有大量工作要做，當(dāng)然這一切都離不開科研工作者的辛勤努力。此外，目前有關(guān)殼聚糖智能型高分子凝膠的研究還有待完善，殼聚糖凝膠的溶脹性能決定了藥物運(yùn)輸和載藥系統(tǒng)的形式，關(guān)乎智能遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展，如果能取得突破，則對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展有重大指導(dǎo)意義。