王德滿，李娟，李林，侯靜

同型半胱氨酸（Hcy）是人體蛋氨酸代謝轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物。研究證實，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）可致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑陌l(fā)病風(fēng)險升高，且HHcy與尿酸的聯(lián)合作用可能是加速動脈粥樣硬化形成的原因［1］。2型糖尿?。═2DM）中有70%～75%的患者合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。肝臟在Hcy代謝過程中起著重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)HHcy合并NAFLD患者多存在嚴重的胰島素抵抗，HHcy是正常血糖代謝人群NAFLD的獨立危險因素［2］。在臨床中，T2DM合并NAFLD患者存在HHcy者較為常見，然而有關(guān)三者與心臟舒張功能關(guān)系的相關(guān)研究少見。本研究以T2DM為研究對象，旨在探討T2DM合并NAFLD患者的HHcy對心臟舒張功能的影響，以期為臨床工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017年6月—2019年6月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院就診的T2DM患者182例，T2DM診斷參考2017年中國糖尿病防治指南，NAFLD診斷參照2018年中華醫(yī)學(xué)會非酒精性脂肪性肝病診療指南，左室舒張功能不全診斷參考2018年舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病。（2）嚴重感染或糖尿病急性并發(fā)癥。（3）合并急性冠脈綜合征及陳舊性心肌梗死、慢性收縮性心力衰竭及嚴重肺、腦、肝、腎功能不全者。（4）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或其他惡性腫瘤病史。（5）半年內(nèi)有飲酒史且飲酒折合每日乙醇量男＞30 g，女＞20 g。（6）病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物性肝損害等。（7）已診斷為H型高血壓并口服葉酸者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 主要儀器與試劑心臟超聲采用GE VIVID7 Dimension彩色多普勒診斷儀，3V探頭，頻率為1.5～4.0 MHz。肝臟超聲采用飛利浦公司HD-11型B型超聲檢測儀。心臟超聲與肝臟超聲均由同一位超聲醫(yī)師分別采用同設(shè)備操作。愛科萊全自動糖化血紅蛋白分析儀HA8180，羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀COBASE601，貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析系統(tǒng)，邁瑞B(yǎng)C-5390CRP全自動血液細胞分析儀。試劑均為原裝配套試劑。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集與分組患者入院后通過測量其身高、體質(zhì)量、腰圍（WC），計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），并測得靜息狀態(tài)下的血壓。禁食8 h以上后采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG），放射免疫法測定空腹胰島素（FINS），穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），酶化學(xué)法測定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（Cr），放射擴散法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）。直接法測定Hcy，按照中國高血壓病防治指南2018年版，Hcy＞15 μmol/L定義為HHcy。將全部患者按照是否NAFLD和是否HHcy交叉分組，分為非NAFLD&非HHcy組（A組），NAFLD&非HHcy組（B組）、非NAFLD&HHcy組（C組）、NAFLD&HHcy組（D組）。采用2×2析因設(shè)計，兩個因素分別為因素A（NAFLD）、因素B（HHcy）。

1.3.2 心臟功能檢查心臟超聲測定患者左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（PWT）、左室射血分數(shù)（LVEF）。計算左室心肌質(zhì)量LVM（g）=1.04×［（LVEDD+IVST+PWT）3-LVEDD3］×0.8+0.6，另根據(jù)身高、體質(zhì)量計算體表面積（BSA）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體質(zhì)量（kg）-0.152 9，左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2）=LVM/BSA。脈沖多普勒取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔切面，清晰顯示左心房后，記錄二尖瓣下血流速度曲線，計算舒張早期血流峰值速度（E）/舒張晚期血流峰值速度（A）。選取T2DM合并NAFLD患者，以E/A＞0.8為心臟舒張功能正常組,E/A≤0.8為心臟舒張功能異常組，比較分析2組性別、年齡、病程、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、FBG、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FINS、HOMA-IR及HHcy差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，多組間均數(shù)比較采用2×2析因設(shè)計方差分析，2組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 析因分析結(jié)果NAFLD對BMI、SBP、DBP、FINS、HOMA-IR、CRP、E/A、TG、TC及HbA1c有顯著影響，HHcy對BMI、SBP、DBP、FBG、FINS、HOMAIR、CRP、LVMI、E/A有顯著影響，其中兩者對SBP、FINS、HOMA-IR、CRP、E/A的影響存在交互作用（P＜0.05），見表1。

2.2 心臟舒張功能正常組與異常組一般臨床資料比較2組性別、年齡、病程、HbA1c、DBP、FBG、CRP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、室間隔厚度、LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義；異常組BMI、SBP、FINS、HOMAIR、LVMI、HHcy比例高于正常組（P＜0.05），見表2。

2.3 E/A影響因素分析對于94例T2DM合并NAFLD患者，以心臟舒張功能是否異常（正常=0，異常=1）為因變量，以是否HHcy（否=0，是=1）、BMI、SBP、FINS、HOMA-IR、LVMI為自變量進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，HHcy為T2DM合并NAFLD患者心臟舒張功能異常的獨立危險因素，見表3。

Tab.1 Comparison of general data,LVWI and E/A indicators between four groups表1 4組間一般資料及LVWI、E/A指標(biāo)比較 （±s）

Tab.1 Comparison of general data,LVWI and E/A indicators between four groups表1 4組間一般資料及LVWI、E/A指標(biāo)比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；因素A：是否NAFLD；因素B：是否HHcy：1 mmHg=0.133 kPa

組別A組B組C組D組n 46 48 42 46 FA FB F交互年齡（歲）54.87±6.79 54.29±6.31 54.81±7.03 54.89±6.33 0.064 0.076 0.113病程（a）8.73±2.81 8.73±1.99 9.02±2.10 8.91±2.11 0.025 0.507 0.028 BMI（kg/m2）23.34±3.77 24.73±3.88 25.94±2.98 28.87±2.57 19.470＊＊47.181＊＊2.503 SBP（mmHg）136.26±17.81 147.94±20.25 151.12±15.86 176.22±22.17 41.386＊＊56.946＊＊5.513＊DBP（mmHg）79.93±9.96 84.02±11.87 84.05±9.67 88.80±9.70 8.240＊8.340＊0.047 FBG（mmol/L）8.29±3.11 8.54±2.50 9.24±2.32 9.49±2.19 0.417 6.173＊0.994 FINS（mIU/L）21.40±16.21 32.44±22.22 43.40±34.28 64.59±27.27 23.444＊＊57.962＊＊7.102＊HOMA-IR 7.58±6.25 12.26±8.99 16.17±10.72 26.13±9.30 56.318＊＊114.091＊＊4.750＊組別A組B組C組D組FA FB F交互HbA1c（%）8.88±2.32 9.28±2.25 8.68±2.23 10.16±1.92 7.558＊0.993 2.527 CRP（mg/L）9.54±2.51 10.22±2.76 11.72±4.72 14.89±4.76 11.611＊36.657＊＊4.811＊LVEF 0.582±0.031 0.593±0.025 0.584±0.024 0.586±0.026 2.958 0.516 1.422 LVWI（g/m2）82.83±13.29 87.35±12.35 96.57±13.24 101.25±12.34 3.197 24.080＊＊0.013 E/A 1.05±0.21 0.93±0.24 0.82±0.21 0.73±0.18 23.197＊＊46.095＊＊6.257＊TG（mmol/L）1.54±0.50 1.93±1.02 1.52±0.96 3.02±1.05 3.960＊1.244 1.349 TC（mmol/L）4.53±0.85 4.86±1.19 4.48±0.94 5.05±1.72 6.039＊0.148 0.422 LDL-C（mmol/L）2.83±0.82 2.98±0.81 2.79±0.77 3.06±1.01 2.747 0.031 0.244 HDL-C（mmol/L）1.12±0.27 1.15±0.71 1.11±0.37 1.01±0.28 0.290 1.193 1.014

Tab.2 Comparison of general clinic data between the two groups表2 2組間一般臨床資料比較

Tab.3 Analysis of influencing factors of E/A in NAFLD group表3 NAFLD組E/A影響因素分析

3 討論

NAFLD是T2DM常見的并發(fā)癥，NAFLD是逐漸進展的疾病，從肝脂肪變性發(fā)展到脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化，最后形成肝硬化。HHcy是NAFLD的形成和發(fā)展的原因之一。有研究顯示，HHcy減少了還原型谷胱甘肽的生成是NAFLD加重的原因之一［3］。HHcy患者多存在嚴重的胰島素抵抗，而NAFLD患者普遍存在胰島素抵抗的典型特點［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，HHcy與NAFLD對FINS、HOMA-IR均有顯著影響，兩者對FINS、HOMA-IR的影響存在交互作用，表明在T2DM患者中HHcy合并NAFLD患者胰島素抵抗更嚴重。NAFLD患者的脂代謝異常主要以TG升高、HDL-C降低等易于導(dǎo)致動脈粥樣硬化的脂代謝異常為特點。HHcy能夠消耗肝臟中的多不飽和脂肪酸和血清中的磷脂，與TG在肝臟細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞內(nèi)集聚有關(guān)，從而影響了血脂的體內(nèi)平衡［4］。本研究中析因分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD影響TG、TC，而HHcy對TG、TC無影響，NAFLD合并HHcy組TG、TC均高于其他3組，但對TG、TC的影響并不存在交互作用，通過回顧發(fā)現(xiàn)HHcy組應(yīng)用降脂藥物患者較多，考慮可能與降脂藥物的應(yīng)用降低了該組人群的TC、TG有關(guān)。有研究顯示，H型高血壓病主要以HHcy為特征，且與腦卒中的高風(fēng)險相關(guān)［5］。薈萃分析研究證實，HHcy可導(dǎo)致高血壓發(fā)病率升高［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD和HHcy對SBP和DBP均有影響，且兩者對SBP影響存在交互作用，表明NAFLD合并HHcy患者SBP會顯著升高；另外，炎癥指標(biāo)CRP受NAFLD和HHcy交互影響，表明NAFLD合并HHcy者炎癥程度最重。在NAFLD形成發(fā)展過程中，脂毒性、胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)均是導(dǎo)致NAFLD多重損害的病因［7］。胰島素抵抗可導(dǎo)致肝臟中的脂肪物質(zhì)生成增多、脂肪酸釋放及TG增多，游離脂肪酸在肝臟的堆積造成炎癥級聯(lián)反應(yīng)，炎癥因子釋放增多，致細胞損害甚至肝纖維化。有研究顯示，HHcy可通過上調(diào)NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶來抑制抗氧化防御反應(yīng)，進而刺激活性氧（ROS）產(chǎn)生，可能這也是HHcy加重NAFLD形成壞死性炎癥的原因之一［8］。

研究顯示，在T2DM患者中NASH是心臟舒張功能逐漸下降的危險因素，NAFLD患者心血管疾病的10年危險評分增高，且與無NAFLD者比較，嚴重NAFLD者心血管疾病的發(fā)病率升高3.35倍［9］。本研究析因分析亦發(fā)現(xiàn)，HHcy對LVWI有顯著影響，非NAFLD&HHcy組LVWI高于非NAFLD&非HHcy組和NAFLD&非HHcy組。近期有研究顯示，單純的HHcy增加了普通人群心肌肥厚的風(fēng)險［10］。HHcy導(dǎo)致的心臟內(nèi)的氧化應(yīng)激、肥大細胞密度增高以及膠原蛋白代謝紊亂可能是心肌肥大的原因［11］。本研究顯示，HHcy和NAFLD對E/A影響存在交互作用，表明兩者共存對心臟舒張功能下降影響最大。心臟舒張功能異常的主要生物學(xué)過程包括系統(tǒng)性炎癥、心外膜脂肪組織堆積、脂肪細胞分泌炎癥細胞因子、冠脈微循環(huán)血管稀薄、心肌纖維化和血管硬化，最終導(dǎo)致左心室損傷和主動脈擴張［12］。有研究認為，代謝綜合征、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗均可誘導(dǎo)NAFLD患者血管疾病形成［13］。本研究結(jié)果則顯示，在T2DM合并NAFLD患者中心臟舒張功能異常組BMI、SBP、FINS、HOMAIR、LVMI、HHcy比例高于正常組，且在T2DM合并NAFLD患者中HHcy是心臟舒張功能下降的獨立危險因素。因此，筆者認為，在T2DM患者中，NAFLD合并HHcy者BMI和收縮壓水平均較高，胰島素抵抗嚴重且多存在較嚴重的炎癥反應(yīng)，而心外膜脂肪堆積、后負荷加重、心肌肥厚以及系統(tǒng)性炎癥的共同作用對心臟舒張功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負面影響，最終可能導(dǎo)致了心臟舒張功能異常。

綜上所述，對于T2DM合并NAFLD的患者不僅要關(guān)注患者的BMI、血糖、血壓、血脂的綜合控制，也要加強Hcy的常規(guī)監(jiān)測，對于合并HHcy患者尤其需要早期進行干預(yù)治療，避免嚴重心腦血管事件的發(fā)生。