俞秀恒，許榜田，龍友琦，許 靜，趙 語(yǔ)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 401331）

多學(xué)科診療（MDT）是指不同專業(yè)專家共同為某一患者提供個(gè)體化全方位診療方案的診療模式[1]。2011 年，原衛(wèi)生部和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合頒布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11 號(hào)文），指出臨床藥師應(yīng)參加查房、會(huì)診、病例討論、疑難和危重患者的醫(yī)療救治，對(duì)臨床藥物治療提出意見(jiàn)或調(diào)整建議，與醫(yī)師共同對(duì)藥物治療負(fù)責(zé)。目前，臨床藥師參與MDT 的工作內(nèi)容和工作模式還不完全清晰[2－3]。在此通過(guò)分析1 例疑似甲氨蝶呤（MTX）中毒導(dǎo)致骨髓抑制和皮膚黏膜損害患者的診療經(jīng)過(guò)，探討臨床藥師參與MDT 的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男，43 歲，體質(zhì)量 62 kg，因“雙足疼痛半月，全身皮膚破潰伴發(fā)熱1 天”于2018 年10 月10 日入院?；颊呷朐呵鞍朐聼o(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙足底部紅腫疼痛，伴雙下肢脛前散在皮屑，至某中醫(yī)院就診，診斷為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，予以止痛、改善循環(huán)治療，入院前5 天予靜脈滴注MTX，自述無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前1 天患者全身皮膚發(fā)紅，逐漸出現(xiàn)全身散在性橢圓形淺表潰瘍，部分潰瘍周邊可見(jiàn)白色分泌物，伴全身皮膚瘙癢、疼痛、咽痛、口腔黏膜潰瘍、張口困難、畏寒、發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.3 ～38.8 ℃，無(wú)明顯咳嗽、咳痰。入院體格檢查示體溫 38.8 ℃，心率 100 次 ／分，呼吸頻率 19 次 ／分，血壓 112 ／69 mmHg(1 mmHg ＝ 0.133 kPa)，疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)分為2 分。顏面部潮紅，張口困難，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)，肩背部、臀部、雙大腿內(nèi)側(cè)、脛前、雙足背部皮膚發(fā)紅、散在性橢圓形淺表皮膚破潰，破潰處少許滲液，部分破潰處見(jiàn)少許白色分泌物。實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）0.68 × 109／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）0.45 × 109／L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EO）0.01 × 109／L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.13 × 1012／L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）128 × 109／L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）192.06 mg ／L；降鈣素原（PCT）1.21 μg ／L；D －二聚體（ D － D）6.69 mg ／L；血沉 89 mm ／h；尿常規(guī)示尿蛋白 ＋ ＋，尿膽原 ＋ ＋，鏡檢白細(xì)胞 1 ～3 個(gè) ／HP；大便隱血陽(yáng)性；抗“O”抗體、類風(fēng)濕因子、抗核抗體正常，補(bǔ)體 C40.44 g ／L。入院診斷：全身皮膚破潰待查（MTX 過(guò)敏反應(yīng)？銀屑??？系統(tǒng)性紅斑狼瘡？）；發(fā)熱（皮膚破潰處感染？泌尿道感染？）；粒細(xì)胞缺乏。

2 主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 初始治療經(jīng)過(guò)

10 月 10 日，患者最高體溫 38.8 ℃ ，持續(xù)物理降溫，予亞胺培南／西司他丁鈉1 g（每8 h 1 次）聯(lián)合莫西沙星400 mg（每日 1 次）靜脈滴注抗感染；甲潑尼龍40 mg（每日1 次）聯(lián)合靜注人免疫球蛋白100 mL（每日1 次）靜脈滴注調(diào)節(jié)免疫；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG － CSF）150 μg（每日 1 次）皮下注射升白細(xì)胞。

10 月12 日，患者吞咽困難，惡心，咽部不適，自覺(jué)咽部分泌物較多，偶有咳嗽、咳痰，痰中帶血絲，體溫波動(dòng)于 37 ～37.5 ℃。體格檢查提示鵝口瘡，予以氟康唑200 mg（每日1 次）靜脈滴注預(yù)防真菌感染。

10 月 13 日至 16 日，患者體溫波動(dòng)于 36.8 ～37.5℃，無(wú)惡心、嘔吐，仍覺(jué)咽部分泌物較多，偶有咳嗽，痰液較前增多，偶有痰中帶血絲。雙下肢破潰結(jié)痂，背部及臀部破潰面積縮小，可見(jiàn)新生組織，分泌物減少，陰囊破潰處分泌物仍較多。尿液及皮膚破潰處分泌物培養(yǎng)結(jié)果：溶血葡萄球菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)苯唑西林、頭孢西丁、克林霉素耐藥，對(duì)阿米卡星、利奈唑胺、替考拉寧、萬(wàn)古霉素敏感。先后 2 次復(fù)查血常規(guī)示，10 月 13 日，WBC 0.37 × 109／L，NEUT 0.10 × 109／L，PLT 60 × 109／L，RBC 3.26 × 1012／L， CRP 103.95 mg ／L； 10 月 16 日 ， WBC 2.21 × 109／L，NEUT 0.83 × 109／L，PLT 23 × 109／L，RBC 3.37 × 1012／L，PCT 0.20 μg ／L， D － D 1.34 mg ／L。修正診斷：皮膚破潰待查（藥疹？），粒細(xì)胞缺乏，血小板減少，皮膚破潰處感染，泌尿道感染，消化道出血。醫(yī)師評(píng)估患者皮膚破潰好轉(zhuǎn)，體溫?zé)o明顯升高，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查提示CRP 和PCT 呈下降趨勢(shì)，暫未給予萬(wàn)古霉素?；颊哐“鍑?yán)重缺乏，予血小板1 U，停用改善循環(huán)藥物。甲潑尼龍用量減為30 mg，用法不變。醫(yī)師分析認(rèn)為氟康唑有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，故停用。

10 月 17 日至 18 日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高 38.3 ℃ ，偶有咳嗽、咳痰，痰液較前減少，易咳出，未見(jiàn)血絲?？谇蝗远酀儤痈淖儯幠姨幦杂蟹置谖?。血常規(guī)：WBC 18.11 ×109／L，NEUT 15.68 ×109／L，RBC 3.54 ×1012／L，PLT 77 × 109／L，CRP 53.64 mg ／L，PCT 0.12 μg ／L。 復(fù)查尿常規(guī)及尿培養(yǎng)未見(jiàn)異常。10 月18 日，患者所在臨床科室通過(guò)信息系統(tǒng)申請(qǐng)MDT。

2.2 臨床藥師參與MDT 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 藥物重整及用藥建議

臨床藥師在醫(yī)院信息系統(tǒng)中接到MDT 申請(qǐng)后，組建了涵蓋呼吸、風(fēng)濕免疫、血液3 個(gè)專業(yè)方向的團(tuán)隊(duì)。臨床藥師床旁反復(fù)詢問(wèn)患者既往史、藥物過(guò)敏史及本次入院前外院診治情況，并將其入院后所有用藥梳理匯總（見(jiàn)表1）。臨床藥師團(tuán)隊(duì)討論認(rèn)為，患者使用MTX 時(shí)間與發(fā)生黏膜及皮膚潰瘍、三系降低等骨髓抑制表現(xiàn)發(fā)生時(shí)間存在先后順序，癥狀符合藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于MTX皮膚損害和骨髓抑制表現(xiàn)，停藥后癥狀緩解，但不能排除院外使用其他藥物所致，因此該例藥品不良反應(yīng)（ADR）關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。患者入院后體溫波動(dòng)于 37.5 ～38.8 ℃ ，NEUT ＜ 0.5 × 109／L，CRP 最高達(dá) 192 mg ／L，PCT 升高，為（中性）粒細(xì)胞缺乏（簡(jiǎn)稱粒缺）伴發(fā)熱?；颊呓?jīng)抗感染治療體溫有所控制，病程中皮膚破潰處分泌物和尿培養(yǎng)提示為耐甲氧西林溶血葡萄球菌（MRSH），近2 d 再次發(fā)熱，復(fù)查尿常規(guī)及尿培養(yǎng)恢復(fù)正常。患者病程中雖偶有咳嗽、咳痰，但近幾日咳嗽未加重，痰液減少，肺部感染不明確。推斷患者發(fā)熱原因可能為皮膚破潰處MRSH 感染控制不佳或繼發(fā)其他病原菌感染，肺部感染待呼吸科醫(yī)師評(píng)估后明確?；颊吣壳鞍准?xì)胞升高與升白細(xì)胞藥物和糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)，但不能排除感染所致。

臨床藥師團(tuán)隊(duì)基于以上分析提出以下建議：1）補(bǔ)救性予亞葉酸鈣30 mg 靜脈滴注（每6 h 1 次），療程48 h，葉酸片10 mg（每日2 次）口服，直至皮膚黏膜破潰完全愈合，甲潑尼龍可逐漸減量；2）請(qǐng)呼吸?？漆t(yī)師評(píng)估肺部感染情況，若肺部無(wú)明顯感染，建議將亞胺培南西司他丁鈉降階為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用去甲萬(wàn)古霉素 0.8 g（每 12 h 1 次）。氟康唑可繼續(xù)使用至鵝口瘡消失或口腔黏膜愈合，吞咽功能恢復(fù)。繼續(xù)送檢血培養(yǎng)及破潰處分泌物和尿細(xì)菌培養(yǎng)；3）停止皮下注射rhG －CSF，避免使用改善循環(huán)類藥物，復(fù)查血常規(guī)，觀察粒細(xì)胞和血小板變化。

呼吸專科醫(yī)師評(píng)估后認(rèn)為，患者偶有咳嗽、咳痰，?？撇轶w雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音?？人浴⒖忍悼赡芘c咽喉部不適刺激有關(guān)，可行胸部CT 進(jìn)一步明確。經(jīng)與臨床藥師溝通，同意藥師意見(jiàn)，亞胺培南西司他丁鈉降階為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師結(jié)合臨床藥師建議，認(rèn)為患者目前皮膚、黏膜破潰部分好轉(zhuǎn)，暫無(wú)法通過(guò)監(jiān)測(cè)MTX 血藥濃度指導(dǎo)亞葉酸鈣的使用，因此可不予亞葉酸鈣補(bǔ)救性治療。

2.2.2 后續(xù)治療經(jīng)過(guò)和用藥監(jiān)護(hù)

10 月19 日，醫(yī)師采納MDT 診療意見(jiàn)，將亞胺培南西司他丁鈉降階為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，每8 h 1 次），加用去甲萬(wàn)古霉素 0.8 g（每 12 h 1 次），恢復(fù)使用氟康唑 200 mg（每日1 次）；甲潑尼龍減為 25 mg（每日1 次），口服葉酸 10 mg（每日 2 次）；繼續(xù)予莫匹羅星軟膏外涂等對(duì)癥處理。10 月20 日至26 日，復(fù)查血常規(guī)，NEUT 20.70 ×109／L，PLT 442 ×109／L，CRP 10.70 mg／L。復(fù)查大便隱血為陰性?；颊呶窗l(fā)熱，口腔黏膜及皮膚病變均已明顯好轉(zhuǎn)，臨床藥師結(jié)合口腔科醫(yī)師意見(jiàn)，建議停用氟康唑，醫(yī)師采納建議。10 月29 日，患者未發(fā)熱，口腔黏膜及皮膚病變均初步愈合，逐漸減量并停用糖皮質(zhì)激素。臨床藥師建議可先停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，去甲萬(wàn)古霉素使用至滿2 周。11 月1 日，患者黏膜及皮膚破潰愈合，復(fù)查血常規(guī)示 NEUT 14.31×109／L，PLT 371 × 109／L，CRP 4.33 mg ／L，病情平穩(wěn)，出院。

表1 患者入院后使用藥物一覽表

3 討論

3.1 臨床藥師參與MDT 的流程

臨床藥師可通過(guò)多種途徑為臨床提供藥學(xué)服務(wù)，包括查房、醫(yī)囑審核、會(huì)診等[3]。MDT 有別于傳統(tǒng)單學(xué)科診療會(huì)診，要求來(lái)自2 個(gè)以上不同學(xué)科組成的固定工作組針對(duì)某種疾病進(jìn)行面對(duì)面、定期、定時(shí)的臨床討論，提出臨床治療方案[4]。MDT 診療要求臨床藥師在掌握抗感染、特殊人群用藥、不良反應(yīng)處置等基本專業(yè)技能的基礎(chǔ)上深入了解?？朴盟幖?xì)則，在有所分工的工作模式中保持團(tuán)隊(duì)的交流，從而提供更全面、專業(yè)的藥學(xué)建議。協(xié)助醫(yī)師解決診療中的疑點(diǎn)和矛盾，同時(shí)主動(dòng)開(kāi)展藥物重整、醫(yī)囑審核、藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育。該患者的MDT診療過(guò)程中，臨床藥師對(duì)患者入院前后的用藥進(jìn)行重整，從MTX 作用機(jī)制和不良反應(yīng)特點(diǎn)入手，對(duì)患者皮膚和黏膜損害的特點(diǎn)進(jìn)行仔細(xì)鑒別，協(xié)助醫(yī)師對(duì)患者的感染控制情況進(jìn)行評(píng)估和分析，提出調(diào)整方案，解決治療矛盾。此外，臨床藥師也對(duì)醫(yī)囑中存在的治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了提示。臨床藥師參與該患者M(jìn)DT 的工作流程可概括為：組建臨床藥師團(tuán)隊(duì)→藥物重整→確定藥學(xué)服務(wù)內(nèi)容→臨床藥師團(tuán)隊(duì)討論并查閱相關(guān)指南或文獻(xiàn)形成藥學(xué)建議→藥學(xué)建議上傳及?？婆R床藥師溝通協(xié)作→?？婆R床藥師開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)并提供后續(xù)藥學(xué)服務(wù)。

3.2 臨床藥師對(duì)MTX ADR 的鑒別與處置

MTX 為抗代謝藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶阻斷四氫葉酸的合成。低劑量的MTX 可抑制快速細(xì)胞的增殖，淋巴細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子合成釋放[5]。由于MTX 選擇性低，可導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少，感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。此外，MTX 對(duì)皮膚黏膜可造成不同程度的損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性潰瘍及致死性皮膚損害如斯約綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）[7－8]。SJS ／TEN 發(fā)生機(jī)制目前還不十分明確，通常認(rèn)為是一種遲發(fā)性超敏反應(yīng)，在不同人群的發(fā)生概率可能與人類白細(xì)胞抗原（HLA）的遺傳背景有關(guān)[9]。有研究認(rèn)為，SJS／TEN 可能為易感個(gè)體劑量依賴性ADR[10]。

LAWRENCE 等[11]認(rèn)為，MTX 導(dǎo)致的皮膚黏膜損害可分為2 種類型，Ⅰ型主要發(fā)生在既往皮膚病變部位（如銀屑?。┑谋砥で治g，其與MTX 皮下注射產(chǎn)生的皮膚損害表現(xiàn)類似；Ⅱ型除發(fā)生于既往皮膚病變部位，也可發(fā)生于非病變部位。Ⅰ型表皮潰瘍患者較Ⅱ型患者服用了更高劑量的 MTX（20 mg ／周比 10 mg／周），恢復(fù)更快（10 d 比9 周）。認(rèn)為Ⅰ型表皮潰瘍可能與 MTX 的直接毒性有關(guān)，而Ⅱ型表皮潰瘍更接近TEN[11]。

指南推薦MTX 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最大劑量為16 mg ／周，同時(shí)還需補(bǔ)充葉酸（每周 5 mg），以減少胃腸道及黏膜等的ADR[12－13]。MTX 使用劑量過(guò)高是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和銀屑病患者使用MTX 發(fā)生皮膚黏膜損害的重要原因之一[14－15]。故臨床藥師判斷患者出現(xiàn)的皮膚黏膜損害可能為MTX 直接毒性反應(yīng)。由于對(duì)MTX 導(dǎo)致的皮膚黏膜損害認(rèn)識(shí)不同而導(dǎo)致其治療方案有差異，診斷皮膚黏膜損害為SJS／TEN 時(shí)，一般使用糖皮質(zhì)激素、人血丙種球蛋白、環(huán)孢素A 等行免疫調(diào)節(jié)治療[8]；診斷皮膚黏膜損害為MTX 直接毒性反應(yīng)所致時(shí)，一般采用補(bǔ)液、透析等方式快速清除體內(nèi)的MTX，同時(shí)予亞葉酸鈣 10 ～ 30 mg ／m2（每 6 h 1 次）解救，療程 24 ～ 48 h，根據(jù)體內(nèi) MTX 排出情況調(diào)整[16－17]。有研究顯示，恢復(fù)期內(nèi)補(bǔ)充葉酸可縮短毒性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間[18]。基于以上分析和鑒別，臨床藥師建議補(bǔ)救性予亞葉酸鈣或葉酸治療。此外，患者皮膚黏膜破潰，粒缺伴發(fā)熱，甲潑尼龍劑量過(guò)大或療程過(guò)長(zhǎng)可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加或已患感染加重，遷延不愈，建議甲潑尼龍逐漸減量停藥。

3.3 粒缺伴發(fā)熱患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者粒缺伴發(fā)熱，皮膚和黏膜破潰，風(fēng)險(xiǎn)分層為高危。根據(jù)指南，推薦抗菌藥物降階治療[19]。10 月 14 日，尿液及皮膚分泌物培養(yǎng)結(jié)果示 MRSH，10 月17 日，患者再次發(fā)熱。臨床藥師分析發(fā)熱的原因?yàn)槿苎咸亚蚓鷱V泛定植于人體皮膚和黏膜表面，可污染標(biāo)本，但患者此時(shí)出現(xiàn)體溫波動(dòng)，不能排除MRSH 對(duì)亞胺培南西司他丁鈉耐藥及莫西沙星停藥等因素導(dǎo)致皮膚破潰處感染控制不佳。此外，由于僅有1 次分泌物培養(yǎng)結(jié)果，尚不足以確診MRSH 為致病菌，不能排除革蘭陰性菌感染。因此，臨床藥師建議加強(qiáng)治療方案中對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用，革蘭陰性菌感染尚無(wú)臨床癥狀（肺炎、尿路感染等）和病原學(xué)結(jié)果支持，針對(duì)其作用的藥物保留但可降階調(diào)整。對(duì)于MRSH 導(dǎo)致的皮膚軟組織感染，萬(wàn)古霉素或利奈唑胺療效無(wú)顯著差異，但利奈唑胺血液系統(tǒng)ADR 發(fā)生率顯著高于萬(wàn)古霉素，故建議加用去甲萬(wàn)古霉素治療[20]。

粒缺患者為免疫低下宿主，也是真菌感染的高危人群。醫(yī)師認(rèn)為氟康唑可能發(fā)生血液系統(tǒng)ADR，只進(jìn)行了短暫的治療，根據(jù)氟康唑藥品說(shuō)明書(shū)，其引起骨髓抑制的發(fā)生率為罕見(jiàn)（1 ／10 000 ～ 1 ／1 000），權(quán)衡利弊，臨床藥師建議繼續(xù)口服氟康唑200 mg（每日1 次），并加強(qiáng)口腔護(hù)理。抗菌藥物療程取決于粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)情況和可疑感染源是否清除，臨床藥師評(píng)估了患者粒細(xì)胞恢復(fù)情況，皮膚和黏膜破潰的愈合情況，建議先停用氟康唑和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，使用去甲萬(wàn)古霉素至皮膚黏膜完全愈合。

3.4 小結(jié)

本例患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)涉及ADR 鑒別與處置，抗感染治療方案的調(diào)整等，病情較復(fù)雜。臨床藥師參與MDT 時(shí)應(yīng)發(fā)揮臨床藥師專業(yè)特長(zhǎng)，從藥物的藥理作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及患者的病理生理狀況、社會(huì)心理學(xué)等多角度分析評(píng)估，解答臨床診療疑難的同時(shí)主動(dòng)對(duì)患者用藥開(kāi)展監(jiān)護(hù)，為其制訂最佳的治療方案，更細(xì)致、全面地保障患者的用藥安全。