張 姍，馮振中， 楊寧寧，閆文天，黃雨晨，陳紅春，李 楠，秦燕子，蔡兆根

甲狀腺交界性腫瘤具有惰性生物學(xué)行為，2000年Williams[1]首次提出惡性潛能未定的高分化腫瘤(well differentiated tumours of uncertain malignant potential, WDT-UMP)和惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(follicular tumour of uncertain malignant potential, FT-UMP)的概念。WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類提出甲狀腺交界性腫瘤的概念，包括透明變梁狀腫瘤(hyalinizing trabecular tumour, HTT)和其他包裹性濾泡性腫瘤[2-3]。包裹性濾泡性腫瘤主要分為惡性潛能未定的腫瘤(tumor of uncertain malignant potential, T-UMP)和具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)兩類[2]。T-UMP按是否有甲狀腺乳頭狀癌核特征(papillary thyroid carcinoma-type nuclear changes, PTC-N)分為兩類：FT-UMP指缺乏PTC-N的UMP、WDT-UMP指有明確或不確定性PTC-N的UMP[2-3]。本文回顧性分析40例甲狀腺交界性腫瘤，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型及預(yù)后，旨在為臨床病理診斷和治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年1月～2017年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科診斷的40例甲狀腺交界性腫瘤，其中HTT 1例，WDT-UMP 15例，F(xiàn)T-UMP 17例，NIFTP 7例。臨床隨訪21～74個(gè)月。

1.2 方法所有HE染色切片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)查，標(biāo)記組織塊代表性區(qū)域，評(píng)估組織學(xué)特征。免疫組化染色采用EliVision 法，一抗Galectin-3、TTF-1、Calcitonin、CK19、CD56、MC、Tg、TPO、Syn及Ki-67均購(gòu)自福州邁新公司，染色步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，DAB顯色，鏡下觀察。采用PBS作為陰性對(duì)照，試劑盒中提供的陽性片作為陽性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判斷TTF-1、Cyclin D1、Ki-67定位于細(xì)胞核，CK19、TPO、Tg定位于細(xì)胞質(zhì)，CD56、MC定位于細(xì)胞膜，Galectin-3定位于細(xì)胞核/細(xì)胞質(zhì)，Syn定位于細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞膜。按陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度計(jì)分：未著色為0分，淺棕色為1分，棕黃色為2分，深棕褐色為3分；按陽性細(xì)胞數(shù)所占百分比計(jì)分：陽性細(xì)胞數(shù)≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，76%～100%為4分。將兩項(xiàng)得分結(jié)果相乘：總分<3分為陰性；3～5分為弱陽性；≥6分為強(qiáng)陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征40例患者中男性8例，女性32例，中位年齡52歲(范圍20～80歲)。14例左側(cè)占位，11例右側(cè)占位，15例雙側(cè)(及峽部)占位。21例單發(fā)，11例多發(fā)，8例未見明顯結(jié)節(jié)。所有病例均行單純甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后未行其他治療。隨訪21～74個(gè)月：僅2例WDT-UMP發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余預(yù)后良好，未見復(fù)發(fā)及因該病死亡的病例。

2.2 眼觀腫瘤中位直徑2.2 cm(范圍0.4～8.0 cm)，切面灰白、灰紅色，23例為單發(fā)，12例為多發(fā)，5例未見明顯結(jié)節(jié)。其中6例伴囊性變，5例伴鈣化，1例伴膠原化。

2.3 鏡檢

2.3.1HTT 腫瘤界清、無包膜，無血管浸潤(rùn)；呈小梁狀生長(zhǎng)，小梁間見均質(zhì)紅染的玻璃樣物；細(xì)胞呈卵圓形或紡錘形，核垂直于小梁的長(zhǎng)軸生長(zhǎng)；胞質(zhì)豐富，呈透明嗜酸性，含大量玻璃樣物(圖1A)。

2.3.2WDT-UMP 腫瘤界清、有包膜，可疑血管浸潤(rùn)，局灶濾泡狀增生，核大空染；部分腫瘤間質(zhì)纖維化，血管豐富，未見明顯血管浸潤(rùn)；部分濾泡上皮呈乳頭狀增生，局部有PTC-N(圖1B、C)。

2.3.3FT-UMP 腫瘤包膜完整，以濾泡增生為主，可見濾泡上皮穿插于包膜內(nèi)，可疑包膜浸潤(rùn)；部分腫瘤見膠原增生，包膜顯著增厚伴膠原化，并分割增生的濾泡上皮；部分腫瘤呈結(jié)節(jié)狀增生，可見濾泡垂直于纖維包膜生長(zhǎng)，無血管和包膜浸潤(rùn)(圖1D、E)。

2.3.4NIFTP 7例腫瘤均界清，有包膜，無血管和包膜侵犯；呈濾泡狀生長(zhǎng)，有PTC-N；未見砂礫體，核分裂象少見(圖1F)。

圖1 A.透明變梁狀腫瘤細(xì)胞拉長(zhǎng)呈小梁狀生長(zhǎng)，小梁間見均質(zhì)紅染玻璃樣物；B.惡性潛能未定的高分化腫瘤由高分化濾泡組成，局部呈乳頭狀結(jié)構(gòu)；C.惡性潛能未定的高分化腫瘤濾泡上皮呈乳頭狀增生，局部細(xì)胞有甲狀腺乳頭狀癌核特征；D.惡性潛能未定的濾泡性腫瘤包膜完整，局部見濾泡上皮穿插于包膜內(nèi)；E.具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤包膜完整，無血管和包膜侵犯；F.具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤細(xì)胞多呈濾泡狀生長(zhǎng)，細(xì)胞核有甲狀腺乳頭狀癌核特征 圖2 A.CK19在惡性潛能未定的高分化腫瘤的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中呈強(qiáng)陽性，EliVision法；B.CD56在惡性潛能未定的濾泡性腫瘤細(xì)胞膜中呈陽性，EliVision法

2.4 免疫表型甲狀腺交界性腫瘤TTF-1均陽性，Galectin-3、Cyclin D1、CK19(圖2A)、CD56(圖2B)部分陽性，Ki-67增殖指數(shù)多數(shù)<5%(表1)。

表1 40例甲狀腺交界性腫瘤的免疫表型

3 討論

3.1 臨床特征甲狀腺交界性腫瘤是一類臨床表現(xiàn)傾向良性的腫瘤，生存率較高。其中，HTT于1987年由Carney等[4]首次報(bào)道，好發(fā)于21～79歲，男女比為1 ∶6。臨床癥狀主要為甲狀腺腫大；超聲常顯示實(shí)性回聲伴豐富血流信號(hào)。WDT-UMP于2000年由Willams[1]首次提出，好發(fā)于30～57歲，男女比為1 ∶2。NIFTP于2016年Nikiforov等[5]首次提出，好發(fā)于40～60歲，男女比約1 ∶3，后納入WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤分類中，與浸潤(rùn)性包裹性甲狀腺乳頭狀癌的濾泡亞型(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC)有不同的臨床表現(xiàn)[6]，目前認(rèn)為其傾向良性，預(yù)后良好[7]。本組40例患者中男女比為1 ∶4，中位年齡52歲，隨訪患者僅2例WDT-UMP有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余均預(yù)后較好，生物學(xué)行為傾向良性。

3.2 病理特征該腫瘤具有特定的組織學(xué)形態(tài)和較明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HTT包膜較完整，呈小梁狀生長(zhǎng)，小梁間可見玻璃樣變，無脈管、包膜或甲狀腺實(shí)質(zhì)的侵犯[8]。WDT-UMP包膜完整，呈濾泡性生長(zhǎng)，診斷要點(diǎn)[3]：(1)伴可疑包膜或脈管浸潤(rùn)；(2)具有PTC-N；(3)包裹性濾泡生長(zhǎng)模式。FT-UMP多有包膜，由分化好的濾泡上皮組成，可疑包膜侵犯，但缺乏PTC-N。NIFTP是一種具有PTC-N的甲狀腺濾泡性的非浸潤(rùn)性腫瘤，診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)有薄卻完整的包膜或與周圍組織分界明顯；(2)濾泡生長(zhǎng)模式，無砂礫體；(3)有PTC-N；(4)無淋巴管-血管和包膜侵犯；(5)無腫瘤壞死；(6)低核分裂活性。

免疫表型：腫瘤細(xì)胞常高表達(dá)甲狀腺濾泡上皮性標(biāo)志，Ki-67增殖指數(shù)較低。Zhu等[9]發(fā)現(xiàn)，HTT的HBME-1均陰性，CK19和Galectin-3多陰性。Scognamiglio等[10]對(duì)WDT-UMP、PTC、甲狀腺濾泡腺瘤(follicular adenoma,FA)進(jìn)行Galectin-3、HBME-1及CK19的標(biāo)記，F(xiàn)A組基本陰性，PTC組表達(dá)強(qiáng)陽性，WDT-UMP組表達(dá)介于PTC與FA之間，且顯著低于PTC組。NIFTP的Cyclin D1、Galectin-3和CK19可呈不同程度陽性[11]。PD-L1可幫助鑒別NIFTP與EFVPTC，其高表達(dá)提示腫瘤預(yù)后差[12]。本組TTF-1均陽性，Tg、Galectin-3、CD56、CK19、Ki-67部分陽性，Calcitonin、CgA、S-100均陰性，與文獻(xiàn)[8,12]基本一致。

3.3 分子遺傳學(xué)特征其分子改變和PTC存在明顯差異。HTT存在類似甲狀腺腺瘤的RET/PTC基因重排，通常無BRAF基因突變[13]。趙翠等[14]在30例WDT-UMP中未檢出BRAF突變，僅2例檢出RET/PTC基因重排。部分NIFTP與濾泡性腫瘤相似，存在RAS基因突變；而經(jīng)典的PTC則大多發(fā)生BRAF基因突變[5]。Rivera等[15]發(fā)現(xiàn)28例NIFTP和EFVPTC中，NIFTP發(fā)生RAS突變者占36%，均無BRAF突變；EFVPTC則與此相反。

3.4 鑒別診斷(1)甲狀腺髓樣癌：腫瘤間質(zhì)剛果紅染色陽性，PAS染色陰性，Calitonin及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性；HTT間質(zhì)剛果紅染色及PAS染色與之相反。(2)甲狀腺濾泡性腺瘤：包膜完整且濾泡局限在包膜內(nèi)生長(zhǎng)，缺乏包膜或血管浸潤(rùn)，缺少PTC-N，可與UMP鑒別。(3)濾泡亞型的浸潤(rùn)性包裹性甲狀腺乳頭狀癌：其臨床病理特征與NIFTP相似，前者有小灶包膜和(或)脈管浸潤(rùn)，真性乳頭結(jié)構(gòu)>1%，且NIFTP可發(fā)生RAS突變但無BRAF突變；EFVPTC則反之。

3.5 治療及預(yù)后手術(shù)完整切除是主要治療方法。Carney等[8]回顧性分析119例HTT均采取單純甲狀腺切除術(shù)，多表現(xiàn)良性的形態(tài)學(xué)及生物學(xué)行為，僅1例見血管和包膜侵犯伴肺轉(zhuǎn)移。在WDT-UMP和FT-UMP手術(shù)標(biāo)本中，常無浸潤(rùn)和淋巴結(jié)累犯，隨訪后無轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[16-17]。WDT-UMP的生物學(xué)行為更傾向良性，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率低，生存率高[18]。Hofman等[16]回顧性分析15例FT-UMP，僅1例傾向低度惡性行為。Nikiforor等[5,11]對(duì)109例NIFTP進(jìn)行隨訪，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或死亡，提示該腫瘤為惰性，術(shù)后無需預(yù)防性治療，但需密切隨訪并定期檢查。本組40例均行單純甲狀腺腺葉切除術(shù)，術(shù)后無其他治療，隨訪21～74個(gè)月，隨訪的35例僅2例WDT-UMP出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余預(yù)后良好，均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。

綜上所述，甲狀腺交界性腫瘤是一類具有惰性生物學(xué)行為的腫瘤，該腫瘤具有特定的組織形態(tài)學(xué)特征、免疫表型及分子特征，在生物學(xué)行為及臨床表現(xiàn)上較一致，均為惰性，預(yù)后良好，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。通過病理形態(tài)和輔助檢查，可提高診斷準(zhǔn)確性，以避免過度治療，提高患者生存質(zhì)量。