徐 亮，王杜娟，王 雪，韓 亮，黃述斌，王朝夫

腎集合管癌(collecting ducts carcinoma, CDC)又稱(chēng)Bellini管癌，是向腎髓質(zhì)集合管上皮細(xì)胞分化的一種少見(jiàn)的侵襲性強(qiáng)的腎上皮性腫瘤。該腫瘤與多種高級(jí)別腎細(xì)胞癌在形態(tài)上具有交叉性，本文收集8例CDC，結(jié)合其臨床病理學(xué)特征、免疫表型并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以便更好的認(rèn)識(shí)CDC。

1 材料與方法

1.1 材料收集上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院2016年1月～2018年9月收治的3例CDC和會(huì)診病例5例。

1.2 方法3例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，5例原組織蠟塊重新切片，HE染色，光鏡觀(guān)察，8例均采用EnVision法行免疫組化染色，所用抗體PAX8、CD10、CK7、vimentin、CK34βE12、GATA3、Ki-67、CK(AE1/AE3)、P504s、FH、CK8和CK19均購(gòu)自Dako公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征8例CDC患者平均發(fā)病年齡55.5歲，男性3例，女性5例。7例位于右腎，1例位于左腎。主要臨床癥狀為血尿伴腰痛7例，夜尿增多1例(表1)，CT示1例患者右腎中上極腎門(mén)區(qū)彌漫性生長(zhǎng)腫塊(圖1)。8例患者經(jīng)隨訪(fǎng)確認(rèn)均無(wú)皮膚多發(fā)的平滑肌瘤，尤其女性患者均無(wú)子宮平滑肌瘤病史。

圖1 例1：CT示右腎中上極團(tuán)塊狀軟組織影 圖2 腫瘤周?chē)瞎艹什坏湫托?，并有移?圖3 腫瘤呈不明顯的管狀結(jié)構(gòu)及伴隨中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 圖4 腫瘤呈巢狀結(jié)構(gòu) 圖5 腫瘤細(xì)胞FH陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞CK34βE12彌漫陽(yáng)性，EnVision兩步法

表1 8例腎集合管癌的臨床特征及預(yù)后情況

2.2 眼觀(guān)除會(huì)診病例外，3例CDC患者均行腎根治性切除術(shù)。腫瘤直徑3.0～5.0 cm，均位于腎臟髓質(zhì)或髓質(zhì)與腎盂交界處。3例腫塊均無(wú)完整包膜，邊界欠清，腫瘤切面灰白色，局部灰褐色。

2.3 鏡檢鏡下腫瘤細(xì)胞形成不規(guī)則的管狀及小管狀，與周?chē)ＤI臟集合管邊界不清，具有移行的過(guò)程，小管被覆單層立方上皮，間質(zhì)變化較多(圖2～4)。

2.4 免疫表型瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)PAX8、vimentin、FH(圖5)，不同程度表達(dá)CK34βE12(圖6)、CK(AE1/AE3)、CK7、CK8、CK19、CD10，不表達(dá)GATA3，Ki-67平均增殖指數(shù)為30%。

2.5 隨訪(fǎng)結(jié)果8例患者均獲得隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間12～37個(gè)月。1例患者術(shù)后行針對(duì)PD-L1靶向藥(藥物名稱(chēng)不詳)的輔助治療；5例患者于術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡。

3 討論

CDC約占所有腎腫瘤的1%，男女比約2 ∶1，發(fā)病年齡13～83歲，平均53歲，臨床癥狀無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為腹痛腰痛、肉眼血尿、體重減輕和影像學(xué)腹部腫塊，起病隱匿，易侵犯腎周及脂肪組織，較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，2/3的患者在明確診斷2年內(nèi)死亡[1]。本組8例患者平均年齡55.5歲，與整體年齡相近，臨床特征與其他報(bào)道相似。

CDC缺乏特異性標(biāo)記，需結(jié)合影像、病理以及必要時(shí)行電鏡檢查綜合診斷。CT檢查對(duì)CDC診斷具有一定的輔助意義，該腫瘤為低血供腫瘤，腫瘤密度高于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)，強(qiáng)化后全過(guò)程均低于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)，這與其他腎癌明顯不同。電鏡檢查可見(jiàn)癌細(xì)胞有豐富的中間絲，細(xì)胞間見(jiàn)橋粒，并可見(jiàn)微囊形成，具有Bellini管上皮細(xì)胞特征[2]。

3.1 病理特征至今文獻(xiàn)報(bào)道CDC僅百余例，其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新，WHO(2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)為6條：累及腎髓質(zhì)；管狀結(jié)構(gòu)為主；具有促結(jié)締組織增生性間質(zhì)；細(xì)胞形態(tài)高級(jí)別；浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式；排除其他腎細(xì)胞癌亞型或尿路上皮癌。結(jié)合本組病例及最新文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，CDC有以下特點(diǎn)：幾乎均位于腎中極髓質(zhì)區(qū)，邊界不清，向周?chē)I實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，無(wú)假包膜，可發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星病灶；切面黃褐色或灰白色，質(zhì)地中等，可有出血、壞死及囊性變。CDC鏡下組織學(xué)結(jié)構(gòu)為管狀、管乳頭狀、管囊狀或形成腎小球樣形態(tài)，伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管結(jié)構(gòu)及間質(zhì)促結(jié)締組織增生反應(yīng)。細(xì)胞形態(tài)為立方形、柱狀、靴釘樣；胞質(zhì)淡嗜酸性、顆粒狀，胞質(zhì)或腔內(nèi)可見(jiàn)黏液；細(xì)胞核型分級(jí)較高，常為Fuhrman 3級(jí)和4級(jí)；核分裂象多，可見(jiàn)病理性核分裂象。腫瘤常伴隨凋亡及凝固性壞死，間質(zhì)內(nèi)較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤在腎小管間浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，肉瘤樣或橫紋肌樣分化常見(jiàn)，周?chē)I集合管可見(jiàn)不典型增生[3-4]。

CDC的免疫表型具有一定的共同特征，腫瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)腎上皮細(xì)胞標(biāo)記(PAX2和PAX8)和vimentin，高分子量角蛋白(CK19、CK34βE12)和CK7常呈陽(yáng)性，30%的腫瘤可出現(xiàn)SMARCB1(INI1)蛋白表達(dá)丟失。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并結(jié)合本組8例的免疫表型，作者認(rèn)為采用一組抗體標(biāo)記(PAX8、CK7、CK34βE12、CD10、vimentin)對(duì)CDC的診斷有意義。

分子遺傳學(xué)方面，各種染色體的畸變及缺失在CDC中較常見(jiàn)，1q、6p、8p、9p、21q及Y染色體經(jīng)常缺失[1]。Pal等[5]分析了17例CDC的基因改變，發(fā)現(xiàn)29%存在NF2基因改變、24%存在SETD2基因改變、18%存在SMARCB1基因改變、12%存在CDKN2A基因改變；PTK3CA、PIK3R2、FBXW7、BAP1、DNMT3A、HRAS基因各有6%的患者發(fā)生改變，所以CDC發(fā)生的分子機(jī)制比較復(fù)雜。綜合目前研究結(jié)果，尚未發(fā)現(xiàn)特異性的分子檢測(cè)指標(biāo)。

3.2 鑒別診斷CDC是高侵襲性腎惡性腫瘤，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，需與發(fā)生于腎盂或腎髓質(zhì)的其他疾病進(jìn)行鑒別。(1)黃色肉芽腫性腎盂腎炎：常由泡沫細(xì)胞、組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞等構(gòu)成肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，伴有纖維結(jié)締組織增生及腎間質(zhì)毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張和充血。(2)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌：腫塊與周?chē)I組織界限清楚，癌細(xì)胞胞質(zhì)透明或嗜酸，有特征性纖細(xì)血管網(wǎng)，部分區(qū)域可以出現(xiàn)其他組織學(xué)結(jié)構(gòu)，如肉瘤樣結(jié)構(gòu)、纖維黏液樣間質(zhì)、鈣化和骨化。免疫表型：CK7常陰性，包括CK14和CK34βE12在內(nèi)的高分子量角蛋白幾乎均為陰性。(3)高級(jí)別乳頭狀腎細(xì)胞癌：呈膨脹性生長(zhǎng)，界限較清，兩者HE形態(tài)具有重疊，而乳頭狀癌間質(zhì)常伴不同程度的泡沫細(xì)胞聚集、含鐵血黃素沉積和砂礫體的形成，無(wú)明顯促纖維結(jié)締組織增生反應(yīng)。分子遺傳學(xué)7、17號(hào)染色體三體性，在男性存在Y染色體丟失，無(wú)染色體3p丟失[4]。(4)腎髓質(zhì)癌：與CDC在形態(tài)學(xué)及免疫表型上類(lèi)似，患者伴鐮刀性貧血、主要發(fā)生于非洲裔年輕人，發(fā)病年齡比CDC小(30～40歲)，預(yù)后更差，發(fā)現(xiàn)時(shí)常轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺和肝。免疫表型：OCT3/4常陽(yáng)性，INI-1表達(dá)丟失[6-7]。(5)伴腺樣分化的尿路上皮癌：高級(jí)別尿路上皮癌可為小管和小管乳頭結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞排列紊亂，胞質(zhì)嗜酸性或雙染，可有黏液分泌，核分裂象易見(jiàn)，常伴尿路上皮的不典型增生和原位癌，間質(zhì)有炎癥性、纖維性及膠原性。免疫表型：p63、CK20和GATA3陽(yáng)性，分子遺傳學(xué)常有p53基因的改變。

3.3 治療及預(yù)后由于CDC發(fā)病率低，高度惡性，至今尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法。May等[8]收集95例CDC進(jìn)行分析，建立了CDC的特異性危險(xiǎn)模型，并指出美國(guó)麻醉師(ASA)評(píng)分3～4分、腫瘤直徑>7 cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高Fuhrman核分級(jí)和淋巴結(jié)血管侵襲是腫瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。有研究表明HER-2基因擴(kuò)增[9]、PD-L1表達(dá)[10]、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值≥4[11]均提示CDC預(yù)后較差。Kwon等[12]收集35例CDC，發(fā)現(xiàn)臨床分期Ⅰ～Ⅲ期患者生存期為69.9個(gè)月，而Ⅳ期患者生存期為8.6個(gè)月，表明臨床分期是CDC預(yù)后的重要因素，早診斷和早治療可以延長(zhǎng)患者的生存期。目前干擾素等免疫治療是CDC的一線(xiàn)治療藥物，但療效對(duì)比尚不明顯：蘇麗麗和晉龍[2]總結(jié)10例CDC中7例短期內(nèi)死亡，3例存活者并沒(méi)有相關(guān)免疫治療病史。本組8例患者均獲得隨訪(fǎng)，5例患者于術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡，其中1例患者行PD-L1靶向藥治療，隨訪(fǎng)19個(gè)月，一般情況良好。

綜上所述，CDC是一種高度惡性腫瘤，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，病程短，總體預(yù)后不良。由于發(fā)病率低，至今未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，手術(shù)切除仍是CDC的主要治療方法，靶向治療可能是術(shù)后輔助治療CDC的有效方案，所以分子遺傳學(xué)的深入研究可為靶向治療提供幫助，有望提高患者的生存期。