聶 磊，閆 琳，韓 超，2

(1 華北理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063210；2 唐山三友集團(tuán)有限公司，河北 唐山 063305)

在20世紀(jì)初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物中，都存在吡咯烷-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元(圖1)，其重要性逐漸引起了廣泛的關(guān)注[1]。通過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物表現(xiàn)出抑菌、抗腫瘤、抗?jié)儭⒖共《?、除草等多種生物活性[2-4]。同時(shí)，吡咯烷-2,4-二酮類化合物，具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和多個(gè)手性中心，科研工作者對(duì)其合成方法、結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系等進(jìn)行了研究[5-6]。

圖1 特氨酸的基本骨架

基于此，本實(shí)驗(yàn)以廉價(jià)的丙二酸二乙酯為原料，通過(guò)酸化，酯縮合、脫羧等反應(yīng)，合成了一系列吡咯烷-2,4-二酮(Tetramic acid)類化合物[7]。此路線原料廉價(jià)易得，合成過(guò)程簡(jiǎn)單，利于推廣。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式磁力攪拌器，鞏義英峪儀器廠；Bruker-400核磁共振儀，Bruker公司；RV 10旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，德國(guó)IKA集團(tuán)；DHG 101-00電熱恒溫干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司。

L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，無(wú)水乙醇，氫氧化鉀，丙二酸二乙酯，三乙胺，乙腈，甲苯，所有化學(xué)試劑均為分析純級(jí)。

1.2 化合物1a的合成

圖2 化合物1a的合成路線

在500 mL的圓底燒瓶中加入25.0 g(0.156 mol)的丙二酸二乙酯和100 mL的無(wú)水乙醇，充分?jǐn)嚢琛７Q取8.75 g(0.156 mol)氫氧化鉀固體，研細(xì)之后，溶于100 mL的無(wú)水乙醇中，用恒壓漏斗向圓底燒瓶中緩慢滴加剛配置好的氫氧化鉀和無(wú)水乙醇溶液，注意觀察圓底燒瓶。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，燒瓶體系中會(huì)逐漸地出現(xiàn)大量白色固體，氫氧化鉀和無(wú)水乙醇溶液緩慢滴加40 min。反應(yīng)1 h之后，在冰水浴中充分冷卻，抽濾固體，無(wú)水乙醇洗滌，得到白色固體。母液進(jìn)行濃縮，放入冰水之中冷卻，進(jìn)行抽濾，用無(wú)水乙醇洗滌，又可以得到一部分的白色固體化合物，將兩次得到的白色固體化合物混合到一起放入烘箱中干燥。

在100 mL的燒杯中放入上一步驟制得白色固化合物再加入15 mL的水，在冰水冷卻下充分?jǐn)嚢枋构腆w溶解，取13 mL濃鹽酸，加入30 mL的水稀釋，緩慢滴加到燒杯中，在滴加過(guò)程中燒杯的體系溫度需要低于5 ℃，然后繼續(xù)攪拌0.5 h。此時(shí)溶液中出現(xiàn)分層，將水層用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去有機(jī)溶劑，得到無(wú)色液體化合物。

在100 mL的圓底燒瓶中，加入二氯甲烷50 mL，二氯亞砜5 mL，丙二酸單乙酯3 mL，加熱回流3 h。旋蒸蒸干溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物，無(wú)需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

取250 mL的三口瓶，在100 mL的二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽4.58 g(0.02 mol)和三乙胺(0.044 mol)。冰鹽浴條件下，緩慢滴加制備的酰氯3.0 g(0.02 mol)，然后反應(yīng)6 h。緩慢加入稀釋好的鹽酸，調(diào)至pH=2。隨后，二氯甲烷進(jìn)行萃取，無(wú)水NaSO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗品。提純，石油醚和乙酸乙酯(2:1)為展開(kāi)劑，得到化合物1a。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類化合物的合成

圖3 化合物3a的合成路線

在50 mL的甲苯里，加入制備的乙醇鈉(在5 mL的無(wú)水乙醇中，加入0.02 mol的鈉)，將原料1a(0.016 mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。緩慢升溫到60 ℃反應(yīng)。反應(yīng)完全之后，旋蒸除去甲苯，得到黃色固體。滴加稀鹽酸，將反應(yīng)體系酸化至pH=2，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得到化合物2a，黃色固體。

將化合物2a放入燒瓶中，再加入60 mL無(wú)水乙腈和0.7 mL水，加熱回流6 h。冷卻之后，旋蒸干，用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到化合物3a。采用以上述方法，制備了吡咯烷-2,4-二酮類化合物3b～3c。

圖4 化合物3a～3c的結(jié)構(gòu)

3a:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.31(m, 3H, ArH), 7.16(m, 2H, ArH), 6.71(s, 1H, NH), 4.25(m, 1H, NCHCO), 3.16(m, 1H, COCH2N), 2.94(d,J=22.4 Hz, 1H, PhCH2), 2.86(m, 1H, COCH2N), 2.70(d,J=22.4Hz, 1H, PhCH2)。

3b:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.81(m, 1H, CH), 3.20(s, 2H, COCH2N), 1.46(d,J=7.2 Hz, 3H, CH3)。

3c:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm)8.05(s, 1H, NH), 3.90(m, 1H, NCH), 2.98(m, 2H, COCH2N), 2.18(m, 1H, CH), 1.06(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 0.93(d,J=6.8 Hz, 3H, CH3)。

2 結(jié)果與討論

圖5 化合物1a的1H NMR圖

我們對(duì)化合物中間體1a進(jìn)行了結(jié)構(gòu)檢測(cè)，得到了其氫譜，對(duì)圖譜進(jìn)行分析。在CDCl3的溶劑中，δ=4.17 ppm，δ=1.25 ppm處，分別是兩個(gè)乙基的亞甲基和甲基的氫。δ=3.15 ppm處的多重峰，是芐基的亞甲基的氫。δ=1.25 ppm處的多重峰，是兩個(gè)羰基之間的亞甲基的氫。δ=4.85 ppm處的四重峰，是次甲基的單氫。δ=3.15 ppm處的雙峰，是氮上面的氫。

圖6 化合物3a的1H NMR圖

我們對(duì)3a的核磁共振氫譜進(jìn)行分析。在氘代氯仿中，五元環(huán)上的氮?dú)?，吸收峰是?6.90 ppm，單氫出在了δ=4.25 ppm，是一四重峰。吡咯環(huán)的亞甲基的兩個(gè)氫，化學(xué)位移是δ=2.86 ppm。苯環(huán)側(cè)鏈的亞甲基形成是多重峰，δ=2.90 ppm，δ=2.70 ppm。

3 結(jié) 論

采用廉價(jià)易得的丙二酸二乙酯，通過(guò)酸化、酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應(yīng)，制備一系列吡咯烷-2,4-二酮類化合物，并對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，提供了一種簡(jiǎn)便的合成吡咯烷-2,4-二酮類化合物的制備方法。