張靜潔 于婉琦 楊詩卉 周 哲 周延民 趙靜輝

作者單位：130000 長春，吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院（趙靜輝為通訊作者）

目前，種植義齒修復(fù)已發(fā)展為牙列缺損和牙列缺失的首選治療方法。與傳統(tǒng)的修復(fù)形式相比，種植修復(fù)固位好，對鄰牙無傷害，可較好的恢復(fù)患者的咀嚼、美觀與發(fā)音問題[1]。目前常用的牙種植體材料包括純鈦及鈦合金。根據(jù)美國材料與試驗協(xié)會（american society for testing materials，ASTM）的標(biāo)準(zhǔn)，以鈦的純度和含氧量為標(biāo)準(zhǔn)，可將鈦分為5 級，1-4 級為商業(yè)純鈦，第5 級為TiAl6V4，牙種植體最常用的是Ⅱ級或Ⅳ級純鈦或鈦合金[2]。在自然條件下，鈦及鈦合金表面可形成穩(wěn)定而致密的氧化膜，使其具有良好的生物相容性及耐腐蝕性[3]。多年來，鈦及鈦合金一直被認(rèn)為是低致敏材料，然而，近年有一些學(xué)者報道了對鈦及鈦合金種植體過敏的病例研究，但其發(fā)病率目前仍是未知的。Sicilia 等[4]調(diào)查了1500 名種植修復(fù)患者，發(fā)現(xiàn)鈦過敏發(fā)病率約為0.6%。Graaf 等[5]對458 名至少接受一種鈦鹽斑貼試驗的患者進(jìn)行回顧性圖表分析，發(fā)現(xiàn)鈦過敏率約為5.7%。而Hosoki 等[6]研究發(fā)現(xiàn)在270 例就診患者中，鈦過敏發(fā)病率約為6.3%。隨著鈦基材料的應(yīng)用日益增加，鈦及鈦合金種植體過敏的發(fā)病率也將會逐漸上升[7]，鈦及鈦合金種植體的過敏將是臨床上一個不容忽視的問題。本文從鈦及鈦合金種植體過敏的原因、臨床表現(xiàn)、診斷方法和處理等方面對口腔鈦基金屬種植體過敏的研究進(jìn)展作一綜述。

一、鈦及鈦合金種植體過敏原因

金屬過敏反應(yīng)通常源于與皮膚或粘膜接觸、攝入金屬離子或金屬內(nèi)植物磨損或腐蝕[8，9]。金屬離子本身不具有免疫原性，但其可與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原半抗原復(fù)合物，該復(fù)合物被抗原呈遞細(xì)胞識別，引發(fā)IV 型超敏反應(yīng)[9]。此外，鈦及鈦合金種植體中存在的雜質(zhì)也可能引起過敏[10]。Harloff 等[11]利用光譜分析研究了海綿鈦、碘化鈦、TiAl6V4 等多種純鈦及鈦合金，發(fā)現(xiàn)所有的種植體樣本中均含有約0.001～0.035.wt%雜質(zhì)元素，如鈹、鎘、鈷、鉻、銅、鐵、鎳和鈀等。在某些情況下，這些雜質(zhì)可能足以引起敏感患者對相應(yīng)過敏原的過敏反應(yīng)，如鎳、鈀或鉻過敏[11]。綜上所述，鈦及鈦合金種植體可能通過與口腔粘膜接觸，種植體腐蝕或磨損及其內(nèi)存在的雜質(zhì)引起過敏反應(yīng)。

1.鈦及鈦合金種植體過敏的機(jī)制

目前，鈦及鈦合金種植體發(fā)生過敏反應(yīng)的機(jī)制尚不明確。但有研究表明，鈦敏感的組織學(xué)特點為局部存在大量T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而B 淋巴細(xì)胞不存在，提示鈦過敏可能為Ⅳ型超敏反應(yīng)[12]。Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應(yīng)的特征為抗原激活致敏TDTH 淋巴細(xì)胞，與抗原呈遞細(xì)胞一起分泌多種細(xì)胞因子，趨附、激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞[9]。激活的巨噬細(xì)胞表達(dá)MHC Ⅱ類分子復(fù)合物和白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的能力增強(qiáng)，進(jìn)而激活更多的致敏TDTH 淋巴細(xì)胞，從而造成廣泛的組織損傷[9]。TDTH 淋巴細(xì)胞是TH 細(xì)胞的亞群，多數(shù)為CD4+TH-1 亞型，其特征為釋放多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（Tunor Necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-1和IL-2[9，13]。Hartmann 等[14]通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）發(fā)現(xiàn)鎳敏感患者IL-2 和IFN-γ 水平升高。Cadosch 等[15]研究發(fā)現(xiàn)鈦離子通過某種未知的機(jī)制進(jìn)入T 淋巴細(xì)胞，與磷酸化蛋白結(jié)合，可能通過干擾細(xì)胞信號和/或改變自身抗原的形式引起自身免疫活性。此外，種植體磨損顆粒還可誘導(dǎo)機(jī)體的先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答特點為淋巴細(xì)胞的存在，通常被認(rèn)為是由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IV 型超敏反應(yīng)[16，17]。而先天性免疫應(yīng)答主要由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，其可吞噬種植體磨損顆粒，分泌細(xì)胞因子如前列腺素E2 （Prostaglandin E2）、TNF-α、IL-1β、IL-6，這些細(xì)胞因子與單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等趨化因子一起引起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致種植體周圍骨吸收，從而造成種植失敗[16，17]。

2.腐蝕與過敏

牙種植體處于復(fù)雜的口腔環(huán)境中，受到生物、化學(xué)腐蝕及機(jī)械磨損的作用，進(jìn)而可能引起鈦離子或微粒從純鈦及鈦合金種植體，種植體-基臺界面，或預(yù)備種植窩的金屬儀器中釋放[18]。釋放的鈦離子或微粒主要存在于種植體周圍組織、肺和局部淋巴結(jié)，其與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原半抗原復(fù)合物，激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，可能會引發(fā)機(jī)體的過敏反應(yīng)[9，19]。

（1）鈦及鈦合金種植體腐蝕的影響因素：①PH與氟離子：氟化物一般用于預(yù)防齲齒，但在酸性環(huán)境下可能導(dǎo)致鈦及鈦合金種植體的腐蝕。牙膏、漱口液和含氟凝膠中通常含有約200ppm 到20000ppm的F-[20]，在酸性環(huán)境下，F(xiàn)-可形成HF。Nakagawa 等[21]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HF 濃度＞30ppm 時，會破壞鈦表面的氧化膜，引起鈦腐蝕。此外，Juanito 等[22]通過電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）發(fā)現(xiàn)TiAl6V4 種植體在1.23%NaF 溶液中浸泡后，會釋放大量的Ti、Al、V 離子。Wachi 等[23]研究發(fā)現(xiàn)即使非細(xì)胞毒性濃度的Ti離子（小于11ppm）也可能在其他刺激因素（如感染或炎癥因子）存在的情況下，通過增強(qiáng)上皮細(xì)胞對細(xì)菌的識別而對種植體周圍的組織產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。F-對鈦及鈦合金的腐蝕主要受氟化物濃度、PH、白蛋白、溶解氧濃度、合金元素的加入及與異種金屬接觸等的影響[20～22，24～27]。因HF 對鈦表面的氧化膜具有侵蝕性，行鈦及鈦合金種植修復(fù)的患者盡量避免使用含氟的口腔護(hù)理產(chǎn)品。②蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)在牙種植體的耐腐蝕性中發(fā)揮重要作用。唾液、齦溝液中含有約200～500mg/dL 唾液蛋白，其中白蛋白約占1%。Takemoto 等[28]通過XPS 分析證實了白蛋白可吸附于鈦表面上，形成一層白蛋白膜。該白蛋白膜可減少鈦在含氟溶液中的溶解，并且可能是Ti-F化合物溶解的速率決定因素。而Yu 等[29]研究表明在生理PH 和溫度下白蛋白和H2O2協(xié)同作用可加速TiAl6V4的腐蝕。因此，在評價鈦及鈦合金種植體的耐蝕性能時，白蛋白的存在至關(guān)重要。③其他因素：鈦及鈦合金種植體的腐蝕除受到含氟酸性介質(zhì)及白蛋白的影響外，還受到其他多種腐蝕性介質(zhì)如：硫化物（S2-）、溶解氧（O2）和氯離子（Cl-）的影響[30]。口腔細(xì)菌通過誘導(dǎo)酸性環(huán)境的產(chǎn)生，亦可降低鈦種植體的耐蝕性[31]。此外，鈦種植體表面處理及合金元素的加入則可增強(qiáng)其耐腐蝕性能[31，32]。

二、鈦及鈦合金種植體過敏的臨床表現(xiàn)

Graaf 等[5]研究發(fā)現(xiàn)鈦過敏通常發(fā)生于種植修復(fù)患者術(shù)后并發(fā)癥，其臨床癥狀不僅有口腔黏膜瘙癢，灼燒感，疼痛等主觀感受，還可出現(xiàn)紅斑、局部腫脹、苔蘚樣反應(yīng)、口炎、種植體松動等客觀損害[6，33～34]。此外，鈦過敏還可發(fā)生于手掌、足底以及皮膚表面[6]。皮膚的過敏表現(xiàn)主要為濕疹、接觸性皮炎、足底皮疹等[6，33，34]。Siddiqi 等[35]認(rèn)為鈦可能會誘發(fā)易感患者的過敏反應(yīng)，并可能在種植體失敗中起關(guān)鍵作用。然而，鑒于無菌性松動、骨吸收和感染等因素也可能在上述某些臨床癥狀中發(fā)揮重要作用[5]。因此，種植修復(fù)術(shù)后并發(fā)癥與鈦及鈦合金種植體過敏之間的關(guān)系目前尚存在較大爭議。

三、鈦及鈦合金種植體過敏的診斷方法

1.斑貼試驗

斑貼試驗是診斷Ⅳ型超敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，主要用于檢測皮膚及粘膜過敏（接觸性皮炎）[36]。目前應(yīng)用最廣泛的鈦斑貼試驗制劑是TiO2，但TiO2的溶解性差，無法滲透健康或受損的皮膚[37]。Fage 等[38]對TiO2滲透性的研究進(jìn)行綜述，也并未發(fā)現(xiàn)TiO2可滲透健康皮膚的研究。因此，TiO2斑貼試驗結(jié)果呈陽性者并不常見。Nakajima 等[39]建議用0.1% TiCl4替代TiO2用于鈦斑貼試驗。Hosoki 等[6]研究也發(fā)現(xiàn)種植修復(fù)患者對含有TiCl4的金屬過敏原的過敏發(fā)生率明顯較高，而對其他過敏原無反應(yīng)。Graaf 等[5]則認(rèn)為Ti鹽為較合適的斑貼試驗制劑，但其不適合單獨應(yīng)用，患者病史及臨床表現(xiàn)對鈦過敏的診斷仍至關(guān)重要。目前用于鈦斑貼試驗制劑還未標(biāo)準(zhǔn)化，但其仍是臨床上應(yīng)用較廣泛的評估金屬內(nèi)植物過敏的試驗[40]。

2.淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗

淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗（lymphocyte transformation test，LTT）包括有絲分裂原試驗和抗原試驗[41]，是在淋巴細(xì)胞內(nèi)摻入氚化胸腺嘧啶的基礎(chǔ)上，測定接觸過敏原后活化淋巴細(xì)胞增殖程度。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗被認(rèn)為是檢測全身過敏的最佳方法[42]。然而，一些學(xué)者報道在未致敏患者中也可能會發(fā)生淋巴細(xì)胞的非相關(guān)增殖，從而導(dǎo)致LTT 試驗出現(xiàn)假陽性結(jié)果[12]。因此，一些學(xué)者建議可聯(lián)合應(yīng)用斑貼試驗及LTT試驗，用于臨床監(jiān)測金屬內(nèi)植物患者的過敏反應(yīng)[42]。

3.記憶淋巴細(xì)胞免疫刺激試驗

記憶淋巴細(xì)胞免疫刺激試驗（memory lymphocyte immuno-stimulation assay test，MELISA）是LTT 試驗的改良試驗，已被證實可檢測對鈦及其他金屬的過敏[43]。一項研究發(fā)現(xiàn)MELISA 試驗重現(xiàn)性、靈敏度及特異性高，其檢測到的鈦過敏反應(yīng)的發(fā)病率明顯高于斑貼試驗[43]。

4.其他診斷方法

流式細(xì)胞術(shù)也被認(rèn)為可用于評價金屬內(nèi)植物過敏[38]。有學(xué)者提出可通過流式細(xì)胞儀檢測因接觸過敏原而導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞活化及細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)釋放，從而診斷鈦及其他金屬過敏[41]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)鎳敏感患者的Th-17 細(xì)胞數(shù)量和IL-17 表達(dá)均顯著增加[44]，Th-17 細(xì)胞是新定義的T 細(xì)胞系的一個子集，可釋放IL-17 和IL-22，IL-22 是一種重要的粘膜保護(hù)介質(zhì)，具有復(fù)雜的促炎、抗炎和自身免疫作用[12]。Leyva-Castillo 等[45]研究發(fā)現(xiàn)表皮過敏可導(dǎo)致血清中IL-22 水平升高。因此，有學(xué)者提出也可研究一種基于IL-17 和IL-22 的血液試驗用于診斷鈦過敏[12]。

四、鈦及鈦合金種植體過敏的處理方法

隨著鈦基材料在口腔科的應(yīng)用日益增加，鈦的過敏率也日益增加。對于敏感患者，在種植修復(fù)前應(yīng)進(jìn)行過敏原篩查，避免接觸過敏原，減少過敏反應(yīng)發(fā)生[46]。目前的研究主要著重于尋找鈦的可替代植入物，例如氧化鋯和聚醚醚酮[3，12]。氧化鋯因其優(yōu)異的優(yōu)良的生物相容性、生物力學(xué)特性、外觀性能以及良好的骨結(jié)合性能而被認(rèn)為一種較為理想的鈦金屬替代品[47]。聚醚醚酮是一種高性能熱塑性聚合物，具有良好的力學(xué)性能、化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性[48]。研究表明，可植入聚醚醚酮與鈦種植體具有相近的成骨能力[12]。此外，當(dāng)使用鈦基金屬種植體患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏癥狀時，可考慮手術(shù)取出種植體。然而，若取出種植體后導(dǎo)致患者功能嚴(yán)重喪失甚至死亡時，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊[3]。

結(jié)語：鈦及鈦合金因其表面形成的氧化膜而具有良好的生物相容性及耐腐蝕性。但在生物體內(nèi)，其表面的氧化膜可能因生物腐蝕或機(jī)械磨損等因素被破壞，導(dǎo)致金屬離子及顆粒的釋放，從而引起一系列的免疫或過敏反應(yīng)，造成種植失敗。因此，鈦及鈦合金種植體過敏在臨床上是一個不容忽視的問題，而對于鈦基金屬種植體過敏的患者，研究一種具有良好的機(jī)械性能、生物相容性及耐腐蝕性的非金屬種植體，將會提高其種植修復(fù)的成功率。