張宇帆，劉建井，李小鳳，徐文貴

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060； *通訊作者 徐文貴 wenguixy@163.com

乳腺癌是女性常見的癌癥之一。最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)道乳腺癌占女性新發(fā)癌癥病例的28.7%，遠(yuǎn)超過其他癌癥[1]。乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤[2]，因此，早期診斷、分型和精確預(yù)測其療效及預(yù)后具有重要意義。PET/CT 顯像是集功能代謝與解剖形態(tài)影像為一體的技術(shù)，不僅可以發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)灶，還能全面評價(jià)區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，探測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床分期；此外，PET/CT檢測乳腺癌復(fù)發(fā)的敏感度及特異度為95%以上，明顯優(yōu)于其他影像檢查[3]。18F-FDG PET/CT 已廣泛應(yīng)用于乳腺癌診斷、分期、療效評估以及隨訪監(jiān)測[4-5]。影像組學(xué)作為新興的研究方法，借助現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)，從影像圖像感興趣區(qū)中高通量提取出圖像數(shù)字特征，以用于表征腫瘤顯像和腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性。近年，PET影像組學(xué)已廣泛用于腫瘤研究，在預(yù)測乳腺癌組織學(xué)分型、分子分型、療效及預(yù)后中具有重要的應(yīng)用價(jià)值[6]。本文擬對PET影像組學(xué)在乳腺腫瘤應(yīng)用中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 PET影像組學(xué)的發(fā)展

隨著影像采集設(shè)備硬件水平的提升和采集技術(shù)的發(fā)展，影像設(shè)備所生成的圖像數(shù)據(jù)量越來越大，既往對圖像數(shù)據(jù)的處理與使用方法已難以充分挖掘圖像的大數(shù)據(jù)信息；為此，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。2012年，Lambin 等[7]正式提出影像組學(xué)的概念，即高通量地從影像圖像中提取大量的影像特征，通過采取大量自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征提取算法，從高通量的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中發(fā)掘大量具有高度代表性的定量組學(xué)特征。影像組學(xué)的目標(biāo)是將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為具有高保真度、高可重復(fù)性和低冗余度的可挖掘數(shù)據(jù)。

影像組學(xué)分析是在傳統(tǒng)影像技術(shù)以及圖像分析技術(shù)基礎(chǔ)上新興的一種方法。圖像分析技術(shù)的發(fā)展使得從海量醫(yī)學(xué)圖像中提取出高維特征信息成為可能。組學(xué)特征不僅提供圖像有關(guān)灰度模式及像素間關(guān)系的信息，還可以提供相應(yīng)感興趣區(qū)的形狀特性和譜特性[8]。紋理分析作為影像組學(xué)圖像分析方法中最常用的一種方法，早在1948年由Shannon 提出，隨后逐漸延伸發(fā)展應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域的圖像分析[9]。

PET 與其他影像技術(shù)相比具有鮮明的特點(diǎn)和獨(dú)特優(yōu)勢：①可通過多種不同示蹤劑（較形態(tài)學(xué)變化）更早地反映腫瘤內(nèi)部變化；②可延遲顯像，具有其他影像技術(shù)不可替代的應(yīng)用價(jià)值。但PET 傳統(tǒng)代謝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）等作為臨床常用的半定量指標(biāo)，不能完全反映腫瘤異質(zhì)性。PET影像組學(xué)可量化整個(gè)瘤內(nèi)放射性攝取的空間分布異質(zhì)性，從影像層面上反映腫瘤異質(zhì)性，從而全面了解腫瘤的生物學(xué)特征，為精確預(yù)測腫瘤分型及療效提供了新方法。PET影像組學(xué)研究流程包括：①高質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化的圖像采集與重建；②圖像分割和感興趣區(qū)勾畫；③特征提取和量化；④數(shù)據(jù)庫的建立和分享；⑤信息統(tǒng)計(jì)分析[10]。隨著PET影像組學(xué)的逐步發(fā)展，目前其正從應(yīng)用單個(gè)影像組學(xué)特征預(yù)測腫瘤發(fā)生發(fā)展的第一階段，過渡到應(yīng)用組合特征或構(gòu)建模型對腫瘤分子分型及其療效進(jìn)行預(yù)測的第二階段。

2 PET影像組學(xué)在乳腺癌分子分型中的研究進(jìn)展

乳腺癌分子分型對患者治療方案的選擇至關(guān)重要。隨著乳腺癌個(gè)體化治療的推進(jìn)，其分子分型的鑒別受到高度重視。PET影像組學(xué)作為一種非侵入、可定量、可視化整個(gè)腫瘤異質(zhì)性的方法，可用于研究乳腺癌分子分型。既往研究表明乳腺癌分子分型與18FFDG 攝取顯著相關(guān)[11]，從PET 圖像中提取的半定量指標(biāo)與乳腺癌組織學(xué)類型、組織學(xué)分級以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)密切相關(guān)[12]。

在利用PET參數(shù)預(yù)測乳腺癌分子分型時(shí)，多數(shù)研究認(rèn)為組學(xué)參數(shù)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)參數(shù)（表1）。Antunovic 等[13]根據(jù)國際專家共識將乳腺癌分為luminalA型（LA）、luminalB/HER2-型（LB-）、luminalB/HER2+型（LB+）、HER2 過表達(dá)型（HER2en）、三陰型/基底樣型（TN/BL），并回顧性分析43例原發(fā)性乳腺癌患者的PET 圖像，提取出17個(gè)影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)僅中位數(shù)、能量與乳腺癌分子分型之間存在獨(dú)立聯(lián)系（P＜0.05）。Moscoso 等[14]的研究亦將乳腺癌分為以上5型，從127例中提取出10個(gè)圖像特征，發(fā)現(xiàn)除熵以外其他9個(gè)特征均與乳腺癌分子分型密切相關(guān)；在比較 LA型與 LB-型乳腺癌時(shí)，異質(zhì)性指標(biāo)（heterogeneity metrics，HM）作為一個(gè)區(qū)域異質(zhì)性度量參數(shù)比其他任何參數(shù)都具有識別力。此外，Soussan 等[15]在研究鑒別三陰型乳腺癌與非三陰型乳腺癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）、高灰度游程（high gray level run emphasis，HGRE）及均勻性可有效鑒別；該研究還突出顯示了組合特征的優(yōu)勢，推薦結(jié)合SUVmax 與HGRE 對三陰型與非三陰型乳腺癌進(jìn)行鑒別，因組合特征預(yù)測效能明顯高于SUVmax 單參數(shù)預(yù)測效能。

部分研究認(rèn)為紋理參數(shù)不能預(yù)測乳腺癌分子分型。Lemarignier 等[16]分析了ER+乳腺癌患者的腫瘤特征與PET 傳統(tǒng)代謝參數(shù)以及紋理參數(shù)（熵、均勻性、反差、能量）之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)所有紋理參數(shù)均與腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）高度相關(guān)，但這些紋理參數(shù)僅與乳腺癌組織學(xué)分型（浸潤性小葉癌和浸潤性導(dǎo)管癌）相關(guān)，與乳腺癌免疫組化特征（HER2 及PR 表達(dá)）無相關(guān)性。Groheux 等[17]在鑒別乳腺癌分子分型主要分類（三陰型、HER2 過表達(dá)型、ER+/HER2-型）時(shí)，發(fā)現(xiàn)SUVmax、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）、病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）能有效地鑒別這三類乳腺癌分子分型，而MTV及紋理參數(shù)不具備辨別能力。因此，不同參數(shù)對乳腺癌分子分型的預(yù)測能力具有差異，傳統(tǒng)PET代謝參數(shù)與紋理參數(shù)之間也存在不同程度的關(guān)聯(lián)，多數(shù)研究認(rèn)為紋理參數(shù)與MTV 之間的相關(guān)性最強(qiáng)[14,16]，Lemarignier 等[16]報(bào)道MTV 與紋理參數(shù)的相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.99。

表1 7篇重要乳腺癌PET影像組學(xué)研究文獻(xiàn)

3 PET影像組學(xué)在乳腺癌療效及預(yù)后評估中的研究進(jìn)展

目前對實(shí)體瘤療效評價(jià)主要依據(jù)RESIST和PERCIST 標(biāo)準(zhǔn)[18]，即使腫瘤大小及FDG 攝取的變化能對早期治療結(jié)果進(jìn)行評價(jià)，但對無進(jìn)展生存期及總生存期的預(yù)測價(jià)值有限。既往研究應(yīng)用PET/CT評價(jià)乳腺癌療效，多基于治療前基線SUV值或監(jiān)測SUV值的變化，認(rèn)為高基線SUV值預(yù)示著高級別分型和較短的生存期[19-20]；但缺乏其他PET代謝參數(shù)在乳腺癌預(yù)后評價(jià)中的價(jià)值研究。2014年，Son 等[21]首次提出PET 衍生代謝參數(shù)-異質(zhì)性因子（heterogeneity factor，HF）是浸潤性導(dǎo)管癌患者總生存期的最佳預(yù)測因子，患者HF值（≥0.34）越高，預(yù)后越差。

在利用PET影像組學(xué)參數(shù)預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后時(shí)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PET 傳統(tǒng)代謝參數(shù)對乳腺癌預(yù)后評估價(jià)值優(yōu)于紋理參數(shù)。Groheux 等[22]經(jīng)過多因素分析發(fā)現(xiàn) PET 圖像特征參數(shù)中僅腫瘤代謝體積（metabolically active tumor volume，MATV）是ER+/HER2-乳腺癌患者無事件生存期（event-free survival，EFS）的獨(dú)立預(yù)測因子，紋理參數(shù)對EFS 無預(yù)測價(jià)值。此外，Lemarignier 等[16]報(bào)道所有PET影像組學(xué)參數(shù)對ER+乳腺癌患者新輔助化療后病理完全反應(yīng)（pathological complete response，pCR）均無預(yù)測價(jià)值，SUVs 以及TLG 能對部分病理反應(yīng)（pathological response，pR）進(jìn)行預(yù)測，紋理特征仍不具有預(yù)測價(jià)值。相反，Yoon 等[23]研究認(rèn)為PET 圖像紋理特征不僅能預(yù)測局部晚期乳腺癌患者的新輔助化療效果，還有助于預(yù)測復(fù)發(fā)。

隨著PET影像組學(xué)研究的深入，單參數(shù)預(yù)測正逐漸向聚類特征和建模分析過渡。與上述研究方式不同，Ha 等[24]的研究基于109個(gè)紋理特征對納入患者進(jìn)行無監(jiān)督聚類，將73例局部晚期乳腺癌患者分為3 組（TCⅠ，TCⅡ，TCⅢ），結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組之間的pCR及無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）具有顯著差異（P＜0.05），TCⅡ組患者預(yù)后最佳。該研究不僅評價(jià)了聚類特征在臨床上的有用性，還強(qiáng)調(diào)了其在預(yù)測新輔助化療效果中的重要性，認(rèn)為聚類特征有潛力成為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物。

4 總結(jié)與展望

近年關(guān)于乳腺癌PET影像組學(xué)研究日益增加，并取得了初步成果。但乳腺癌PET 放射組學(xué)研究結(jié)論尚不統(tǒng)一，不同研究中所提出的圖像特征參數(shù)對乳腺癌分子分型的辨別能力以及對治療效果的預(yù)測能力不同，可能與不同研究中應(yīng)用不同方法勾畫靶區(qū)、應(yīng)用不同軟件分析PET 圖像以及不同學(xué)者分析時(shí)所選取的圖像特征參數(shù)不同有關(guān)。目前對圖像特征參數(shù)的計(jì)算缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的方法學(xué)，使得各項(xiàng)研究結(jié)果沒有良好的可比性。然而，PET影像組學(xué)特征與乳腺癌組織學(xué)類型、分子分型、療效及預(yù)后之間密切相關(guān)。目前關(guān)于最佳指標(biāo)定量地對乳腺癌分子分型進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別以及對其療效和預(yù)后進(jìn)行精確預(yù)測尚未達(dá)成一致，因此如何獲得可重復(fù)性高且具有精準(zhǔn)預(yù)測價(jià)值的診斷預(yù)測模型、基因表型預(yù)測模型及預(yù)后評估模型是今后的研究方向。另外，未來應(yīng)將研究流程規(guī)范化，進(jìn)行多中心、大樣本研究，應(yīng)用高質(zhì)量的前瞻性試驗(yàn)以及可重復(fù)性研究以推動(dòng)PET影像組學(xué)在乳腺癌中的研究發(fā)展。