李健 馬麒 任瑾 綜述 呼圣娟 審校

胃癌是目前全世界最常見的癌癥。隨著幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)的根除、居民生活環(huán)境的改善、良好飲食習慣的形成等，胃癌整體發(fā)病率有所下降[1-2]，但由于死亡率較高、預后較差，目前仍然是全球范圍內主要的公共衛(wèi)生問題。

環(huán)境在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。Hp作為胃癌的I類致癌物，但只有不到0.5%的感染者會發(fā)展為胃癌，這表明其它因素也有相當大的貢獻[3]。其中飲食在日常生活中占據大部分比例，一部分已被認為可導致胃癌及其癌前病變的發(fā)生，包括腌制食物、飲酒，另一部分因素則存在爭議，例如大蒜、綠茶等。為了能進一步了解影響胃癌的相關因素，本文對有關影響因素研究進展做一總結。

1 胃癌的全球流行現狀

癌癥是世界范圍內的重要醫(yī)療保健問題。據國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)的最新研究結果顯示，2018年約有1 810萬新發(fā)癌癥病例和960萬人死于癌癥，其中胃癌約103萬，占癌癥總數的5.6%，發(fā)病率約為11.1/10萬，排在全部惡性腫瘤的第5位，而有78.2萬人死于胃癌，占所有腫瘤死亡的8.2%，死亡率約為8.2/10萬[4]。胃癌的發(fā)病率因地理而異，幾乎三分之二的胃癌病例發(fā)生在亞洲(特別是日本和中國)。我國作為胃癌高發(fā)國家，根據2015年中國癌癥數據顯示，新發(fā)病例數和死亡病例數約為40.3萬例和29.1萬例，發(fā)病率和死亡率分別為29.31/10萬和21.16/10萬，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均居第2位[5]。相比之下我國胃癌發(fā)病率及死亡率遠高于世界水平。

2 經濟發(fā)展與胃癌的關系

較低的社會經濟地位(包括低教育和低收入)與腫瘤的發(fā)生存在關聯[6]。與發(fā)達國家相比，全世界約有70%的胃癌發(fā)生在東亞、中歐、東歐以及南美在內的發(fā)展中國家[7]。胃癌及癌前病變與較低的社會經濟地位有關。低社會經濟地位的人群可能具有更高的幽門螺桿菌感染率、攝入較高的淀粉類食物量，同時獲取較少的新鮮食物和蔬菜，故而與胃癌的高風險之間存在關聯[8]。研究發(fā)現，在低收入非裔美國人中，其Hp的流行率，特別是CagA陽性菌株要高得多，這可能導致此類群體罹患胃癌具有更高的風險[9]。

3 種族與胃癌的關系

其他種族與白人相比，賁門型胃癌的發(fā)病率約為白人的兩倍，而非賁門型胃癌的發(fā)病率約為白人的一半[8]。在美國，非賁門型胃癌的風險在亞裔/太平洋島民中最高，其次是黑人，在白人中則最不常見[10]。在生存期方面，拉美裔存活率更低、復發(fā)率更高，西班牙裔較少發(fā)生肝轉移但腹膜轉移的風險更高。鑒于不同種族的差異性，考慮少數種族患者在中遠端胃癌的發(fā)病率較高、發(fā)病年齡較輕和早期腹膜轉移，有人認為這種差異可能繼發(fā)于更具侵襲性的胃癌亞型(MSS/EMT亞型)[11]。然而，在缺乏代表性的人群中，胃癌侵襲性亞型尚未被研究，目前是一個活躍的研究領域。

4 年齡、性別與胃癌的關系

4.1 年齡

胃癌的發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸增加，這可能是由于老年人免疫力下降，DNA損傷累積引起的。約1%的病人發(fā)生在20～34歲之間，而29%發(fā)生在75～84歲之間，在35歲以下人群中胃癌較為罕見[12-13]。根據中國胃癌發(fā)病趨勢及預測，在2000—2014年間35歲以上發(fā)病率整體呈下降趨勢，男性從2000年的260～340/10萬降至2014年的190～220/10萬，女性從2000年的120～145/10萬降至了2014年的70～110/10萬[14]。這一結果得力于我國醫(yī)療服務水平的提升。

4.2 性別

在2018年全球胃癌病例數和死亡數方面，男性占總病例約7.2%和9.5%，女性占總病例約4.4%和6.5%[4]。與女性相比，男性患賁門癌和非賁門胃癌的風險更高。這種差異的原因尚不清楚，環(huán)境或職業(yè)暴露可能起作用。男性吸煙的可能性更大，另外，性別差異可能反映生理差異，雌激素可以預防胃癌的發(fā)生發(fā)展，女性更年期推遲和生育能力增加可能會降低患胃癌的風險，而抗雌激素藥物(如他莫昔芬)可能會增加胃癌的發(fā)病率，這些激素可能在女性生育期提供抗胃癌的保護，但絕經后其作用減弱，以至于女性相比男性發(fā)展為胃癌要滯后10～15年[8]。

5 飲食因素與胃癌的關系

5.1 水果和蔬菜

水果和蔬菜是許多維生素和礦物質的豐富來源，例如維生素C、維生素A、維生素E、類胡蘿卜素、葉酸和類黃酮，已被認為可以防止亞硝胺的形成、調節(jié)DNA甲基化、誘導第II相酶和促進細胞凋亡，具有抗氧化特性，這些維生素可以清除在胃黏膜中形成的自由基，從而減少自由基介導的DNA損傷[15-16]。此外，維生素C還可抑制胃癌細胞的增殖，并改變Hp誘導的細胞凋亡[17]。有研究表明每天攝入100 g柑橘類水果能夠有效降低賁門癌的風險[18]。最近的一項前瞻性研究指出，一周5天或更多頻率增加水果蔬菜攝入量可以降低非賁門型胃癌的風險，每天增加100 g水果的攝入量，胃癌的發(fā)病率降低了44%[19]。但并不是食用全部蔬菜具有降低患胃癌的風險，食用腌制蔬菜、番茄和菠菜可能會增加罹患胃癌的風險[3，19]。

5.2 鹽，腌制食物

世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所(WCRF/AICR)指出鹽和鹽腌制的食物很可能是胃癌的致病因素[24]。攝入過量鹽分引起胃癌的可能機制如下：鹽通過增加諸如N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍等致癌物的作用來影響胃癌的發(fā)生，此外，高濃度的鹽會導致胃上皮增生和壁細胞損傷，并增加Hp的定植，增強了表面黏液細胞，減少腺黏液細胞黏蛋白。高鹽飲食還可以有效增強CagA(Hp基因)陽性Hp菌株的致癌作用，增加該基因轉位進入胃上皮細胞的能力，并提高Hp改變上皮細胞功能的能力[20-22]。來自韓國的最新研究結果同樣證實了高鹽攝入量對胃癌癌前病變(如萎縮性胃炎和腸化生)和Hp感染者的胃癌發(fā)生有很強的影響[23]。

5.3 酒精

2007年，國際癌癥研究機構將酒精列為第I類人類致癌物[24]。乙醇作為酒精降解過程中的首個降解產物，會誘發(fā)各種活性氧和氧化應激，從而破壞DNA并影響其修復[25]。飲酒增加胃癌風險可能與以下機制有關：微生物組產生乙醛，胃內乙醛水平不僅受胃黏膜ADH和ALDH2的調節(jié)，還受在胃內和唾液中的定殖微生物調節(jié)；長期吸煙會改變口腔菌群，從攝入的酒精中產生更多的乙醛；乙醇不僅會嚴重損害胃黏膜，還會導致伴有促炎信號轉導的某些酶和轉錄因子的上調/激活；亞硝胺作為強致癌物，乙醇可抑制亞硝胺的肝清除[26-27]。在劑量上，以往的研究表明中度飲酒與胃癌風險之間缺乏關聯，但是與大量飲酒有關聯[28]。在Bagnardi等[29]研究中證實了每天飲酒大于50 g的人比其他人(不飲酒或少飲酒)患胃癌的風險高24%。最近的一項Meta分析指出中度飲酒和重度飲酒會增加患胃癌的風險，即使降低飲酒量，飲酒也會增加患胃癌的風險[30]。

5.4 大蒜

攝入大蒜可以降低患胃癌的風險，目前尚存在爭議。關于大蒜攝入可以降低胃癌的風險主要來自病例對照研究[31-32]。然而病例對照研究的證據有限且尚無定論。來自美國的大型前瞻性隊列研究在長達30年的隨訪中，其中292名參與者被診斷為胃癌，食用大蒜的受試者與未食用大蒜的受試者相比，每周食用1次者是未食用者發(fā)病率的1.1倍，每周食用1～4次者是未食用者發(fā)病率的0.98倍，每周食用5次及以上者是未食用者發(fā)病率的1.39倍[33]。通過這項前瞻性研究并未發(fā)現大蒜攝入與胃癌之間的統(tǒng)計學關聯，因此并不支持大蒜攝入量高會降低患胃癌風險的假設。

6 微生物與胃癌的關系

6.1 Hp感染

Hp已被WHO認定為導致胃癌的I類致癌物，感染Hp的人經?；加胁煌潭鹊穆晕秆?，并且患胃癌的風險增加。有關于Hp導致胃癌發(fā)生的機制目前已有所共識，Hp作為人體菌群的一部分，與宿主之間是相互作用的。最近的研究認為，Hp可以看作是一種自然發(fā)生的、獲得的正常菌群和免疫調節(jié)細菌，它的進化是為了與其他菌群共存而不是滅絕，Hp誘發(fā)的炎癥可能在某些情況下刺激前列腺素E2(PGE-2)，使胃黏膜恢復正常的穩(wěn)態(tài)，這種棲息地的恢復重新填充了黏液附著表型(M)，從而將M表型重組為上皮附著表型(A)，有助于維持Hp多樣性，并穩(wěn)定胃中Hp的種群大小[34]。因此，認為是時候改變將Hp作為誘導胃癌發(fā)生的單一因素。

6.2 愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)

EBV相關胃癌(EBVaGC)在不同地區(qū)的發(fā)病率為1.3%～30.9%，美洲、亞洲和歐洲分別為9.9%、8.3%和9.2%，全球平均發(fā)病率為10%，男女分別為11.1%和5.2%[35-36]。近年來發(fā)病率基本保持平穩(wěn)。目前EBVaGC的發(fā)病機制尚未明確。某些生活方式或者感染可能增加風險，例如Hp、抽煙，一旦EBV感染胃上皮細胞，它就進入其潛伏期并導致全基因組甲基化和調節(jié)細胞通路，異常的基因表達和EBV感染的胃上皮細胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，最終導致上皮細胞向間質細胞轉變和腫瘤的發(fā)生[37]。

7 行為因素與胃癌的關系

7.1 質子泵抑制劑(PPI)

自20世紀80年代第一個PPI出現以來，PPI一直是世界上最常用的處方藥之一。盡管PPI通常被認為是安全的，但最近的數據表明長期使用PPI會引起相關的各種不良反應，包括骨折、艱難梭菌感染、肺炎、心肌梗塞甚至中風[38-39]。除了這些不良反應外，長期使用PPI會嚴重抑制胃酸，從而引起胃黏膜萎縮加重，在感染Hp的個體中很容易導致胃體萎縮[40]。最近的一項Meta分析顯示，PPI使用者中胃癌的風險增加了43%，這些研究既包括Hp感染陽性患者也包括陰性患者[41]。另一項基于人群的隊列研究也表明使用PPI會增加胃癌風險，而組胺H2受體阻滯則不會增加胃癌風險，研究還指出隨著使用PPI的時間延長其發(fā)生胃癌的風險持續(xù)增加[42]。

7.2 睡眠時間

成人平均每天睡眠時間7～8 h。較短和較長的睡眠時間一直與肥胖、糖尿病有關[43-44]。最近的一項研究指出睡眠時間不足的人患胃癌的風險顯著增加[57]。這可能有以下原因：睡眠可以通過調節(jié)免疫功能，從而影響免疫反應，其次還以通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸引起糖皮質激素分泌增加，這可能會導致一系列與這些激素水平升高或分泌增加有關疾病的發(fā)生；其次極短睡眠者的免疫炎癥平衡被破壞，這有助于Hp相關癌變[45]。

8 宿主因素

除環(huán)境因素外，胃癌的發(fā)病還涉及宿主遺傳因素。最近的一項研究報道了免疫相關基因白細胞介素1-β(IL-1β)、白細胞介素1受體拮抗劑(IL-1RN)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素10(IL-10)中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)組合增加了發(fā)生胃癌的風險，但僅在Hp感染患者中，高風險宿主基因型和高危Hp基因型的組合大大增加了胃癌發(fā)生的概率[46]。某些高風險胃癌基因型在不同人群中可能有所不同，例如亞洲高風險SNP與非亞洲人群中發(fā)現的SNP不同[47]。另一個已知的宿主遺傳因子是前列腺干細胞抗原(PSCA)，PSCA基因變異已被證實可以影響彌漫性胃癌的易感性，同時在胃上皮細胞增殖中發(fā)揮作用[48]。

9 小結與展望

胃癌是當今世界常見的惡性腫瘤，同時是臨床、流行病學和轉化研究的重點。已有越來越多的研究表明引起胃癌的因素是多方面的，但是，我們對胃癌的病因和早期發(fā)現的研究仍然存在許多空白。未來研究的一些潛在領域包括監(jiān)測發(fā)病率趨勢、進一步探索為何男性發(fā)病高于女性、進一步研究但尚未明確的機制(例如EBV)、進一步深入研究對腫瘤進行測序，以確定常見的突變和重排，并確定這些改變是否與特定的病因危險因素和特定的治療方法相關，從而為我們認識胃癌提供新的研究思路和方向。