李爽 綜述 金世柱 審校

隨著新型算法和大數(shù)據(jù)的發(fā)展與支持，人工智能(Artificial intelligence，AI)在圖像識別領(lǐng)域不斷取得突破，因此在臨床中的應(yīng)用也備受關(guān)注[1]。新近開發(fā)的“深度學(xué)習(xí)算法”通過使用多層系統(tǒng)(例如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))將復(fù)雜信息進(jìn)行統(tǒng)籌歸類分析，從而實(shí)現(xiàn)了對圖像系統(tǒng)化和自動化的鑒別與分析。因而將AI，尤其是深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于臨床輔助診斷，可以實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)自動標(biāo)注提取圖片中的病灶進(jìn)而對疾病進(jìn)行識別和診斷。在上消化道內(nèi)鏡領(lǐng)域，單純依靠內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行鏡下診斷仍有很多局限和難題，尤其是對早期惡性組織的鑒別及診斷，約10%的惡性病變可能被漏診[2]，而計(jì)算機(jī)輔助診斷(Computer aided diagnosis，CAD)有望幫助內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行早期癌變的檢測及篩查。本文綜述了有關(guān)于AI輔助內(nèi)鏡診斷上消化道早癌及其危險因素的文獻(xiàn)，旨在總結(jié)目前的技術(shù)水平及技術(shù)難點(diǎn)，進(jìn)一步分析AI在上消化內(nèi)鏡領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究和探索的內(nèi)容。

1 診斷食管病變1.1 Barrett食管異型增生的診斷

Barrett食管是導(dǎo)致食管腺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素，自動識別Barrett食管中的早期異型增生是胃鏡CAD領(lǐng)域最熱門的研究課題之一。它有助于內(nèi)鏡醫(yī)師施行"高精度"靶向活檢，從而減少不必要的隨機(jī)活檢，目前的指南推薦隨機(jī)每隔1～2 cm進(jìn)行內(nèi)鏡下四象限活檢來檢測不典型增生[3]，這種隨機(jī)活檢的弊端是工作量大且耗時長，并且每個病灶檢測異型增生的靈敏度僅為64%[4]。美國消化內(nèi)鏡協(xié)會建議在特定條件下進(jìn)行有針對性的活檢來代替隨機(jī)活檢，該協(xié)會為此制定的光學(xué)診斷準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)是：每名患者檢測高度異型增生和食管腺癌需要達(dá)到的靈敏度為90%，陰性預(yù)測值(NPV)為98%，特異性為80%[3]，然而，只有少數(shù)經(jīng)驗(yàn)極為豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師才能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。因此，絕大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)不足的內(nèi)鏡醫(yī)師在臨床操作中需要一個決策支持工具來輔助完成診斷。

van der Sommen等[5]采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對傳統(tǒng)內(nèi)鏡圖像進(jìn)行特定紋理的提取及彩色濾鏡的處理，進(jìn)而開發(fā)了一個Barrett食管早期非典型增生自動檢測系統(tǒng)，評估結(jié)果為系統(tǒng)對早期非典型增生病變的靈敏度和特異性均為83%。隨后，同一研究組在2017年進(jìn)行了AI應(yīng)用于體激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)的研究[6]，體激光顯微內(nèi)鏡基于光學(xué)相干斷層成像技術(shù)，可對深度達(dá)3 mm的食管壁層進(jìn)行近顯微分辨率掃描，從而提高了對Barrett食管早期異型增生的檢測率。作者利用體激光顯微內(nèi)鏡圖像對該技術(shù)所開發(fā)的AI模型進(jìn)行體外交叉驗(yàn)證，結(jié)果顯示其靈敏度和特異性分別為90%和93%。

1.2 食管鱗狀細(xì)胞癌的診斷

全世界癌癥死亡率排名中，食管癌居于前6位[7]，病理類型多為鱗狀細(xì)胞癌，魯哥氏染色法是目前胃鏡檢查中鑒別鱗狀細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度>90%，但其特異性較低(約70%)，低特異性主要是難以與內(nèi)鏡下炎性病變的假陽性相鑒別。此外，普遍認(rèn)為此方法需要解決的問題還包括碘染色引起的胃灼熱、過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不適[8]。窄帶光成像內(nèi)鏡是一種準(zhǔn)確度高且無創(chuàng)的更優(yōu)選擇，但在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，其特異性也僅限于約50%[9]。為了改善這些問題，技術(shù)人員開發(fā)出了更先進(jìn)的內(nèi)鏡成像技術(shù)，包括激光共聚焦顯微內(nèi)鏡和超放大內(nèi)鏡[10-11]。然而，內(nèi)鏡醫(yī)師需要掌握特定的知識且定期參加培訓(xùn)才能夠熟練識別這些顯微圖像，這在很大程度上限制了這些內(nèi)鏡新技術(shù)在臨床中的推廣應(yīng)用。

Kodashima等[12]開發(fā)了一個AI智能模型來簡化對10名患者的食管內(nèi)超放大內(nèi)鏡圖像中良惡性組織判別的過程，該智能模型分析顯示，細(xì)胞核總數(shù)與整個選定區(qū)域的平均比率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，正常組織為(6.4±1.9)%，惡性組織為(25.3±3.8)%(P<0.001)，因此能夠在內(nèi)鏡下對良惡性組織進(jìn)行鑒別。Shin等[13]開發(fā)了一種采用定量圖像分析算法的AI模型，用于對高分辨率顯微內(nèi)鏡采集的圖像進(jìn)行核質(zhì)區(qū)和胞質(zhì)區(qū)的分割分析，最終得出該模型識別惡性組織的靈敏度和特異性分別為87%和97%。但由于超放大內(nèi)鏡和高分辨率顯微內(nèi)鏡應(yīng)用的局限性，這些模型最終并未實(shí)現(xiàn)軟件的臨床應(yīng)用。為此，Horie等[14]最新發(fā)表了AI應(yīng)用于傳統(tǒng)內(nèi)鏡的研究，利用8 428張上消化道內(nèi)鏡圖像進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)后，對惡性病變的檢測靈敏度可達(dá)98%，陰性預(yù)測值為95%，假陽性圖像較多造成了陽性預(yù)測值只有40%，研究人員認(rèn)為該系統(tǒng)的低陽性預(yù)測值可隨著學(xué)習(xí)樣本數(shù)量的增加而改善。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)的團(tuán)隊(duì)也通過AI深度學(xué)習(xí)中的反向傳播算法建立了食管癌CAD系統(tǒng)[15]，該系統(tǒng)收集傳統(tǒng)的白光內(nèi)鏡圖像對模型進(jìn)行訓(xùn)練及測試，結(jié)果為受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)值為0.996，靈敏度及特異度可接近富有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師。

2 診斷胃部病變

2.1 幽門螺桿菌(Hp)感染的檢測

Hp相關(guān)性慢性胃炎可引起黏膜萎縮和腸上皮化生，是導(dǎo)致胃癌的危險因素之一[16]。胃鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)早期的Hp感染，但是診斷的準(zhǔn)確性不高，鏡下表現(xiàn)如黏膜萎縮、黏膜腫脹和點(diǎn)狀斑狀發(fā)紅都有可能是Hp感染，Watanabe等[17]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下檢測Hp感染的靈敏度和特異性僅分別為62%和89%。2004年，Huang等[18]開發(fā)了一個利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對傳統(tǒng)內(nèi)鏡圖像中與Hp感染相關(guān)的胃組織學(xué)特征進(jìn)行預(yù)測的CAD系統(tǒng)，最終該CAD系統(tǒng)檢測Hp感染的靈敏度為85%，特異性為91%。2017年，Shichijo等[19]開發(fā)了一個具有22層深的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的CAD系統(tǒng)，可用于胃鏡檢查期間預(yù)測Hp感染，接著CAD系統(tǒng)和23名內(nèi)鏡醫(yī)師分別對一個獨(dú)立的測試數(shù)據(jù)集進(jìn)行回顧性診斷。作者發(fā)現(xiàn)CAD的靈敏度為89%、特異性為87%、診斷時間為194秒，23名內(nèi)鏡醫(yī)師的對應(yīng)值分別為79%、83%和(230±65)min，說明CAD系統(tǒng)診斷的準(zhǔn)確性及速度明顯高于內(nèi)鏡醫(yī)師。

2.2 早期胃癌的診斷

胃癌導(dǎo)致的癌癥死亡率高居前三位，而胃鏡檢查是發(fā)現(xiàn)早期胃癌的最有效途徑。然而，胃癌的早期內(nèi)鏡診斷仍存在兩個難題，一個是發(fā)現(xiàn)困難，早期胃癌鏡下常表現(xiàn)為略發(fā)紅的輕微隆起或凹陷，不易與炎性病變區(qū)分；第二個難以判斷的是胃癌的浸潤深度，一般情況下，黏膜內(nèi)胃癌(M)或侵犯黏膜下淺層的胃癌(SM1<500 μm)應(yīng)經(jīng)內(nèi)鏡切除，而侵犯黏膜下深層的胃癌(SM2>500 μm)則應(yīng)經(jīng)手術(shù)切除，不然會有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但是臨床上很難區(qū)分M、SM1和SM2。放大窄帶光成像技術(shù)、內(nèi)鏡電子分光圖像處理技術(shù)和藍(lán)激光成像技術(shù)在臨床上有助于區(qū)分胃的良惡性組織[20-23]，然而需要醫(yī)師具有大量的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)才能做出診斷，這在一定程度上限制了這些特殊胃鏡檢查方式的廣泛應(yīng)用。

Miyaki等[24]開發(fā)了一種可自動鑒別胃內(nèi)良惡性組織的CAD系統(tǒng)，作者使用一種采樣密集度恒定的深度學(xué)習(xí)算法對內(nèi)鏡電子分光技術(shù)處理的圖像進(jìn)行放大，驗(yàn)證結(jié)果顯示該系統(tǒng)診斷癌性病變的準(zhǔn)確率為86%，靈敏度為85%，特異性為87%。2015年，該研究小組將此技術(shù)應(yīng)用于藍(lán)激光成像圖像檢測早期胃癌的CAD系統(tǒng)[25]，結(jié)果顯示，該系統(tǒng)對癌性病變的平均輸出值為0.846±0.220，對紅腫性病變的平均輸出值為0.381±0.349，對周圍組織的平均輸出值為0.219±0.277，癌性病變的輸出值明顯高于其他類型病變，因此研究小組認(rèn)為該系統(tǒng)可用于鑒別早期胃癌。Kanesaka等[26]的另一項(xiàng)研究推進(jìn)了這一領(lǐng)域的發(fā)展，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的基于AI技術(shù)的CAD系統(tǒng)不僅可以識別胃癌組織，還可以劃定非癌性和癌性病變之間的界限。該系統(tǒng)對放大窄帶光成像的圖像進(jìn)行分析，并對其進(jìn)行像素分割從而提取出像素切片的灰度矩陣特征，接著采用向量法進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)及測試，結(jié)果為診斷癌性病變的靈敏度為97%，特異性為95%。2018年，Hirasawa等[27]報告了用深度學(xué)習(xí)算法中的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的能夠自動檢測早期胃癌的CAD系統(tǒng)的研究。此研究并沒有將放大窄帶光成像、內(nèi)鏡電子分光圖像或藍(lán)激光成像作為系統(tǒng)的識別目標(biāo)，而是使用大量傳統(tǒng)的內(nèi)鏡圖像。最終該模型用47秒分析了2 296張?jiān)囼?yàn)圖像，正確診斷71/77個胃癌病灶，總靈敏度為92%，研究結(jié)論為構(gòu)建了能夠在短時間內(nèi)處理大量內(nèi)鏡圖像的用于檢測胃癌的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，以該算法為核心的CAD系統(tǒng)具有較強(qiáng)的臨床診斷能力。

關(guān)于胃癌浸潤深度的分析，Kubota等[28]采用深度學(xué)習(xí)算法中的反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法開發(fā)了一個CAD系統(tǒng)，交叉驗(yàn)證評估顯示該系統(tǒng)對T1、T2、T3和T4期胃癌的有效診斷率分別為77%、49%、51%和55%。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)通過深度學(xué)習(xí)算法進(jìn)一步開發(fā)出了能夠區(qū)分早期胃癌和黏膜下浸潤較深的胃癌的CAD系統(tǒng)，結(jié)果為該CAD模型對“SM2或更深層”腫瘤的診斷靈敏度為76%，特異性為96%，明顯高于內(nèi)鏡醫(yī)師視覺診斷的靈敏度和特異性，96%的高特異度可以減少對浸潤深度的過度診斷，從而避免對M、SM1早期胃癌進(jìn)行不必要的手術(shù)[29]。

3 目前的技術(shù)難題

3.1 已有研究的不足

盡管全世界的醫(yī)療和計(jì)算機(jī)機(jī)構(gòu)都在積極探索AI輔助診斷這一充滿前景的領(lǐng)域，其中一些研究初步取得了良好的結(jié)果，但仍有一個關(guān)鍵問題有待解決，即目前已有的研究大多都是對數(shù)量有限的測試樣本進(jìn)行回顧性分析，由于選擇偏差或是部分主觀因素的存在，回顧性研究的結(jié)果往往會比應(yīng)用于實(shí)際臨床操作的情況要好。考慮到未來AI技術(shù)在實(shí)時胃鏡檢查中的應(yīng)用，前瞻性的實(shí)驗(yàn)是必要的。

其次，現(xiàn)有的回顧性研究未明確闡明如何處理臨床實(shí)踐中常見的無法分析的低質(zhì)量圖像(在一些回顧性研究中，低質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像被排除在分析之外)，所用的測試圖像均為經(jīng)過篩選后的高質(zhì)量圖像。而實(shí)際上消化道內(nèi)鏡檢查中會受到消化道準(zhǔn)備不充分、采圖光線及角度不佳等各方面的原因?qū)е螺敵鰣D像質(zhì)量差，可能達(dá)不到CAD系統(tǒng)的最低可識別標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 人工智能技術(shù)的局限性

胃腸道腫瘤自動檢測和定性分析最重要的結(jié)果指標(biāo)是對癌性病變識別的靈敏度，因?yàn)樗鼪Q定了下一步的治療方向。其他重要的指標(biāo)包括假陰性結(jié)果(即被誤診為非腫瘤的癌性病變)和假陽性結(jié)果(即被誤診為癌變的非腫瘤病變)。Hirasawa等[27]闡述了這兩個結(jié)果對于鏡下診斷的重要性，71個胃癌病例中有6例被漏診，表明基于病變的假陰性率為8%。被漏診的大多為微小的(≤5 mm)、表面呈凹陷狀的腫瘤；反之，造成假陽性結(jié)果的往往是顏色改變或黏膜表面不規(guī)則的胃炎，甚至賁門、胃角和幽門的正常黏膜組織，即使是臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師也很難將其精確區(qū)分。而造成假陽性、假陰性結(jié)果的主要原因可能是學(xué)習(xí)樣本的數(shù)量和質(zhì)量有限，因此，進(jìn)一步積累大量高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像用于對算法的訓(xùn)練可以降低其產(chǎn)生錯誤的概率。鑒于收集基于視頻圖像的AI算法有助于結(jié)腸鏡CAD領(lǐng)域的高精度分析[30]，采用基于視頻圖像的動態(tài)分析代替目前上消化道靜態(tài)圖像作為學(xué)習(xí)樣本可能是減少上消化道內(nèi)鏡CAD中假陽性及假陰性結(jié)果的一個辦法。

4 小結(jié)與展望

AI輔助診斷與上消化道內(nèi)鏡的結(jié)合是一個熱門研究領(lǐng)域，尤其是用于診斷早期上消化道腫瘤，因其發(fā)病率高和難以鑒別而備受關(guān)注。截止到目前，最為著名的研究是國內(nèi)中山大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的上消化道癌內(nèi)鏡AI輔助診斷系統(tǒng)[31]，并進(jìn)行了多中心對照試驗(yàn)，結(jié)果為該系統(tǒng)對上消化道癌變診斷的準(zhǔn)確性、靈敏度及特異性均較高，其靈敏度可接近資深內(nèi)鏡專家的診斷水平，因此已初步應(yīng)用于臨床內(nèi)鏡檢查中。盡管這一領(lǐng)域的研究大多僅在實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行了初步評估，但鑒于深度學(xué)習(xí)AI算法的最新技術(shù)所展現(xiàn)的諸多優(yōu)勢，AI診斷在上消化道內(nèi)鏡領(lǐng)域的應(yīng)用前景非?？捎^。通過大量的學(xué)習(xí)樣本和精心設(shè)計(jì)的前瞻性試驗(yàn)，該技術(shù)有望得到廣泛發(fā)展及應(yīng)用。屆時AI上消化道內(nèi)鏡癌變診斷系統(tǒng)可以作為實(shí)時胃鏡檢查的第二觀察者，輔助內(nèi)鏡醫(yī)師實(shí)時鑒別上消化道的惡性病變。同時，它也可以應(yīng)用于臨床教學(xué)來輔助培訓(xùn)初級內(nèi)鏡醫(yī)師，可以做到像資深內(nèi)鏡醫(yī)師在培訓(xùn)時一樣將初學(xué)者遺漏的病變做出提示，這樣可以大幅度的降低學(xué)習(xí)成本、提升教學(xué)效率。最后，未來技術(shù)成熟的CAD有潛力進(jìn)一步探索目前臨床內(nèi)鏡難以診斷的領(lǐng)域，例如對十二指腸淺表腫瘤的診斷[32]?？傊?，如果能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)AI內(nèi)鏡下診斷的高精度分析，將會推動上消化道早期腫瘤的診斷及治療。