紀宇欣,李樹臣

肝衰竭(liver failure)是一種嚴重的肝損傷,包括肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償,可能由多種病因導致,主要特征為出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等[1]。目前,內科支持治療仍是治療肝衰竭的主要手段,但探索更經(jīng)濟更有效的治療方法的腳步從未停止,特別是應用糖皮質激素治療,雖然充滿了爭議,但是臨床上的應用始終沒有停止過。糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)屬甾體類化合物,是由腎上腺以晝夜節(jié)律方式合成和釋放的類固醇激素。以其在碳水化合物代謝中的作用而命例,可調節(jié)多種細胞功能,包括發(fā)育、體內平衡、新陳代謝和炎癥。由于其廣泛的免疫調節(jié)作用,現(xiàn)已成為治療多種炎癥和自身免疫性疾病的臨床支柱,例如感染性休克、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病和多發(fā)性硬化癥等。最早應用皮質激素治療肝衰竭可以追溯到1951年Ducci和Katz應用可的松成功救治了1例20歲暴發(fā)性肝炎患者[2]。在20世紀70年代,歐美分別進行了四組隨機對照試驗,結果均不支持激素的應用[3-6]。其中,Rakela et al針對急性肝衰竭使用氫化可的松進行雙盲隨機對照試驗,納入18例患者接受安慰劑治療,23例患者每日接受400 mg氫化可的松,21例患者每日接受800 mg氫化可的松治療。試驗結果顯示安慰劑組、400 mg和800 mg氫化可的松組的生存率分別為22%、9%和24%。結果提示氫化可的松不能提高急性肝衰竭患者的生存率,甚至可能是疾病恢復的不利因素[6]。歐美國家就此幾乎放棄了激素在肝功能衰竭中的應用,但是后來有亞洲研究表明大劑量的激素在治療肝衰竭,尤其是早期乙型肝炎肝衰竭能獲益[7]。

1 糖皮質激素的作用機制

糖皮質激素作為強大的免疫抑制劑可以迅速抑制過度的免疫反應和炎癥反應[8,9]。GCs治療肝衰竭的機制復雜[10],可能的途徑：(1)作為廣譜免疫抑制劑,糖皮質激素可通過抑制細胞毒性T淋巴細胞等的功能,而阻止或延緩過于強烈的細胞免疫所致的原發(fā)性肝損傷;(2)抑制肝細胞膜細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達,阻止細胞毒性T淋巴細胞等對肝細胞的攻擊和破壞;(3)抑制肝內外單核-巨噬細胞釋放TNF-α和IL-1等多種炎癥介質,從而阻止或延緩繼發(fā)性肝內微循環(huán)障礙的發(fā)生;(4)GCs具有很強的穩(wěn)定肝細胞膜功能的作用。此外,有研究認為,早期肝衰竭患者可能存在腎上腺皮質功能低下,這也為激素治療肝衰竭提供了依據(jù)[11]。然而,在應用糖皮質激素治療過程中可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應,糖皮質激素可在一定程度上降低機體的防御力,因此應用激素有誘發(fā)感染或使體內潛在感染病灶擴散的可能性,包括真菌感染和細菌感染等;抑制胃部黏液的分泌并且刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌,降低胃腸黏膜的抵抗力,因此可能誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血或穿孔;長期應用激素可能出現(xiàn)脂質代謝紊亂和水鹽代謝紊亂,其主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、低血鉀、高血壓等。這些可能出現(xiàn)的嚴重不良反應限制了糖皮質激素在肝衰竭治療中的應用。

2 糖皮質激素在不同病因引起的肝衰竭患者的應用

2.1 乙型肝炎肝衰竭 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是我國引起肝衰竭最常見的原因,尤其是在慢性乙型肝炎基礎上出現(xiàn)的慢加急性肝衰竭,病死率達70%?？刂艸BV的復制是治療的關鍵之一,核苷酸類似物(nucleoside analogues,NA),例如恩替卡韋和替諾福韋,可以通過抑制HBV DNA聚合酶活性顯著抑制病毒復制。HBV DNA陰轉與NA單藥治療HBV感染相關的慢加急性肝衰竭患者生存的預測指標[12]。然而,后期的研究評估了NA治療HBV感染相關的慢加急性肝衰竭患者的療效,發(fā)現(xiàn)治療3個月后實現(xiàn)了顯著的病毒學抑制,但是并沒有提高生存率[13]。有研究表明,隨著NA的使用,HBV DNA迅速下降,但肝功能和肝再生的改善被推遲了幾周甚至幾個月[14]。在這個時滯階段,過度的免疫反應可能繼續(xù)發(fā)展,肝細胞損傷也仍在繼續(xù)進展,肝臟再生可能受損。因此,快速阻止正在發(fā)生的肝內壞死性炎癥對實現(xiàn)肝再生是必不可少的。

在HBV感染患者,肝損傷被認為主要是由細胞毒性T淋巴細胞介導的細胞溶解途徑誘導HBV感染的肝細胞損傷[15],并且有人應用大劑量潑尼松龍治療試驗表明,糖皮質激素可能通過抑制宿主對HBV抗原的免疫應答反應,發(fā)揮了治療作用,表現(xiàn)為血清谷丙轉氨酶(ALT)和抗-HBc-IgM水平的顯著降低[16]。因此,對于感染HBV出現(xiàn)的肝衰竭患者應用糖皮質激素抑制過度的免疫反應和預防肝細胞溶解是可行的。有研究證實了這一理論,他們在急性病毒性肝衰竭患者的治療早期應用激素可有效抑制肝細胞壞死,提高了生存率[17]。有研究不支持使用糖皮質激素治療HBV感染引起的肝衰竭,其中一個原因是認為激素可能通過HBV基因組的類固醇反應元件增強HBV復制[18]。但其他研究在中短期觀察期間,發(fā)現(xiàn)應用激素和NA聯(lián)合治療4周,血清HBV DNA顯著下降。對應用糖皮質激素治療嚴重的乙型肝炎肝衰竭患者的薈萃分析表明,糖皮質激素治療可以顯著提高患者的生存率,尤其應用于早期階段益處最明顯。這一發(fā)現(xiàn)表明,在病程早期及時引用糖皮質激素治療至關重要[19]。

2.2 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)引起的肝衰竭 AIH是肝功能損傷相對常見的原因。有證據(jù)表明,在AIH患者,遺傳易感個體T細胞識別肝抗原,作為引起肝臟炎癥的靶標。肝衰竭的組織學研究發(fā)現(xiàn)包括肝臟炎癥和肝細胞的大量壞死。該疾病與HLAⅡ類亞型和血清IgG升高的關聯(lián)使得人們相信CD4+T細胞和B細胞活性可能參與了AIH的發(fā)病機制[20,21]。AIH患者調節(jié)性 T細胞(Tregs)不能充分抑制肝臟炎癥。來自AIH患者的Tregs顯示不能抑制CD4和CD8效應T細胞增殖和干擾素-γ產(chǎn)生。有人提出,Treg功能受損和效應細胞轉化增加有助于AIH病理學進展[22]。以前的研究表明,糖皮質激素可以抑制肝臟炎癥,可能的機制是通過抑制CD4+T細胞的生存[23]。此外,激素的應用可以保護肝細胞免受死亡受體介導的細胞凋亡[24]。糖皮質激素對Tregs細胞的影響仍存在爭議。據(jù)報道,糖皮質激素可部分恢復Treg細胞的功能。糖皮質激素的應用可以消耗Treg細胞,并對肝組織Treg細胞與效應細胞的比例產(chǎn)生負面影響[25],以此可以解釋糖皮質激素戒斷后的高復發(fā)風險,這是應用類固醇治療AIH患者的核心所在。

2015年歐洲肝病協(xié)會制定的自身免疫性肝炎臨床實踐指南提出應用潑尼松(龍)或潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤誘導緩解治療可作為自身免疫性肝炎的一線用藥[26]。但是,在肝衰竭過程中感染的發(fā)生率很高,并且激素的延長治療可能因敗血癥而變得復雜化,因此激素在自身免疫性肝炎肝衰竭中的療效仍然存在爭議。一項針對16例自身免疫性肝炎肝衰竭患者的小型研究得出了否定的結論,試驗在10例患者接受糖皮質激素治療后接受肝移植,在移植時均出現(xiàn)了臨床(肝性腦病)和生化(終末期肝病模型,MELD評分)的惡化。因此,試驗認為糖皮質激素在治療嚴重和暴發(fā)性AIH時沒有益處[27]。然而,在一項包括32例急性重癥AIH患者的研究顯示了不同的結果,23例接受激素治療,其中10例(48%)需要肝移植,而9例未應用激素治療的患者均需要肝移植。未應用激素治療的患者MELD評分升高,但在治療組和對照組均未觀察到膿毒血癥或病死率的差異(11%對26%,P=0.6和22%對17%,P=0.99),由此認為這種情況可以應用糖皮質激素治療[28]。有學者提出應用激素的療效可能取決于治療的時間點,即當MELD評分≥12時,應用激素治療AIH患者失敗的風險增加[29]。在32例AIH誘導的急性肝衰竭患者,所有患者在確診后均接受糖皮質激素治療。有人在所有ALF患者均給予更大劑量的皮質類固醇治療,其MELD評分較低,但只有一例患者發(fā)生敗血癥,表明大劑量皮質類固醇激素治療在早期給藥時可以非常有效地降低病死率。但國外學者所說的ALF的診斷條件,需要我們弄清楚。需要注意的是,與慢性AIH患者比,急性重型AIH患者在治療開始后6個月和24個月的免疫抑制治療中均獲得更高的病情緩解率[30]。我國2018年修訂的肝衰竭診治指南指出,對于自身免疫性肝炎肝衰竭可考慮應用甲強龍 1.0～1.5 mg·kg-1·d-1治療[1]。

2.3 酒精性肝炎引起的肝衰竭 酒精性肝炎是一種臨床綜合征,其特征是黃疸和肝功能損害,后期可進展為肝硬化,有大量和長期飲酒史的患者可能誘發(fā)廣泛的肝細胞壞死,甚至出現(xiàn)肝衰竭。目前,國際上對應用糖皮質激素治療重癥酒精性肝炎的爭議較小,各種指南推薦對符合肝性腦病或凝血酶原時間-膽紅素判別函數(shù)(Maddery函數(shù))≥32分的患者可選用激素治療,并作為一線用藥[30,31]。為比較皮質類固醇和非皮質類固醇治療酒精性肝衰竭患者的28 d生存率,Mathurin et al進行了一項薈萃分析,共納入221例患者被分配到皮質類固醇治療,197例患者被分配到非皮質類固醇治療。結果顯示皮質類固醇治療患者28 d生存率顯著高于非皮質類固醇治療患者(79.97±2.8%對 65.7±3.4%,P=0.0005)。因此,得出皮質類固醇可顯著改善嚴重酒精性肝炎患者的28 d生存率[32]。

有學者為探究潑尼松或己酮可可堿治療酒精性肝衰竭患者的效果,針對Maddrey函數(shù)≥32的重癥酒精性肝炎患者進行了一項多中心、雙盲、隨機對照試驗,采用2×2因子設計,主要終點是28 d病死率,次要終點包括90 d和1 a死亡或肝移植。安慰劑-安慰劑組28 d病死率為16.7%(45/269),潑尼松龍-安慰劑組為14.3%(38/266),己酮可可堿-安慰劑組為19.4%(50/258),潑尼松龍-己酮可可堿組為13.5%(35/260)。但是,在90 d和1 a時,組間差異也不顯著。試驗認為激素的應用與短期或長期結果無關[33]。為了早期識別酒精性肝衰竭對激素的應答情況,有人建立了一個特定的預后模型,即Lille模型,結合六個可重復的變量(年齡、腎功能不全、白蛋白、凝血酶原時間、膽紅素和第7天膽紅素變化)可高度預測6個月的生存[34]。根據(jù)模型識別高死亡風險的患者并給予特別的處理將改善酒精性肝衰竭患者的預后。

2.4 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)引起的肝衰竭 DILI引發(fā)的肝衰竭在我國的發(fā)病率在逐年上升,傳統(tǒng)中草藥是我國藥物性肝損傷最常見的病因。DILI的發(fā)病機理是復雜的,涉及遺傳、代謝和免疫因素。為評估糖皮質激素是否能改善暴發(fā)性自身免疫性肝炎、藥物誘導的和不確定病因性的急性肝衰竭患者的生存率,有人研究了361例急性肝衰竭患者(注意診斷條件),其中66例為自身免疫性肝炎(25例接受類固醇,41例未接受類固醇),164例未不確定病因(21例接受類固醇,143例未接受類固醇),131例為藥物誘導(16例接受類固醇,115例未接受類固醇)。結果類固醇的應用與總生存率的提高無關(61%對66%,P=0.41),也沒有改善任何單病種患者的生存率[35]。2019年歐洲肝病協(xié)會在藥物性肝損傷指南中指出在特異質性DILI患者,常規(guī)應用激素治療的療效未得到肯定。

綜上所述,分析目前肯定與否定糖皮質激素臨床療效的試驗時我們發(fā)現(xiàn),早期應用激素尤為關鍵。在診斷出肝衰竭后10天內接受激素治療的患者生存率相對于對照組明顯升高[2,20]。在肝衰竭前期機體的損傷以免疫損傷為主時,應用激素作為免疫抑制劑是可以控制病情進一步發(fā)展的。然而,在疾病進展至中晚期,機體的損傷以免疫抑制為主,此時應用糖皮質激素可能導致病情加重,甚至出現(xiàn)感染增加、消化道出血等不良反應。雖然應用糖皮質激素治療肝衰竭已經(jīng)有幾十年的歷史,但是對于其療效的爭論卻始終沒有停止。糖皮質激素的長期應用可能帶來各種不可預測的不良后果,但作為強大的免疫抑制劑,其可能帶來的巨大收益也不可忽視。如何在治療過程中將糖皮質激素的療效最優(yōu)化,為患者帶來最好的結果,就需要臨床醫(yī)療工作者在治療過程中權衡利弊,做出準確的判斷和精準的治療。對于激素應用的探索依然不會停止,相信通過臨床醫(yī)生的不斷探索和不懈努力,能夠透過紛繁的問題探尋到事實的真相,為糖皮質激素應用于肝衰竭的治療提出更經(jīng)濟、更高效、更安全的方案。