徐小元

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織90余名來自肝病、消化、感染、外科、介入、腫瘤、中醫(yī)、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?成立了指導(dǎo)組、秘書組(寫作組)、專家組(包括通訊專家)等,編寫了肝硬化診療指南[1]。該指南對(duì)以往各并發(fā)癥指南中未提及和新的進(jìn)展作了補(bǔ)充。

指南主要目的是幫助二級(jí)以上醫(yī)院從事肝病、消化或感染等專業(yè)的臨床醫(yī)生在臨床診治決策中做參考。強(qiáng)調(diào)指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),不可能包括或解決肝硬化診治中的所有問題,臨床醫(yī)生在面對(duì)特定患者時(shí),應(yīng)遵循本指南的原則,充分了解病情,認(rèn)真考慮患者的個(gè)人意愿和想法,并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制訂全面合理的個(gè)體化診療方案。

1 診斷

在肝硬化的診斷方面,指南首次提出了臨床上可將肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和肝硬化逆轉(zhuǎn)。對(duì)失代償肝硬化再代償?shù)亩x仍存在爭(zhēng)論。肝硬化患者出現(xiàn)失代償后,由于病因被有效控制、并發(fā)癥被有效治療或預(yù)防等,可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(至少1年內(nèi))不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等),但仍可存在代償期肝硬化的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn),認(rèn)為是“再代償”。肝硬化纖維化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)Ishak評(píng)分,纖維化分期降低≥1期,或(2)通過治療后P-I-R分類下降。代償期肝硬化單純依靠臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查有時(shí)很難診斷,往往需要肝組織活檢才能確診。失代償期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥,臨床容易診斷。代償期肝硬化常屬于Child-Pugh A級(jí),失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B/C級(jí)。

2 肝硬化相關(guān)并發(fā)癥

2.1 漿膜腔積液 肝硬化漿膜腔積液包括腹水、胸水和心包積液。肝硬化性乳糜性腹水：外觀呈乳白色,腹水的甘油三酯水平超過200 mg/dL(11.11 mmol/L)支持診斷,小于50 mg/dl則可排除診斷。血性腹水：定義為腹水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50000/mm3。肝硬化患者出現(xiàn)血性腹水,首先應(yīng)排除腫瘤、結(jié)核等其他原因引起的感染、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂等,外觀從洗肉水樣至靜脈血樣。胸水：需排除結(jié)核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側(cè),嚴(yán)重者可有雙側(cè)胸腔積液,少數(shù)患者單獨(dú)合并左側(cè)胸腔積液[2]。

2.2 肝硬化消化道出血等并發(fā)癥 食管胃靜脈曲張破裂是引起肝硬化消化道出血的最常見原因,其他還有門脈高壓性胃病、門脈高壓性腸病、內(nèi)痔等。門脈高壓性胃?。何哥R下可見胃黏膜內(nèi)和黏膜下血管擴(kuò)張,呈現(xiàn)“蛇皮樣改變”、“馬賽克征”等。門脈高壓性胃病是肝硬化消化道出血的第二大病因,僅次于食管胃靜脈曲張破裂出血。門脈高壓性腸病分為門靜脈高壓性結(jié)腸病、門靜脈高壓性小腸病(包括十二指腸病、空腸病、回腸病)等。多數(shù)患者無明顯癥狀,部分患者表現(xiàn)為消化道出血、腹脹、腹痛,多為黑便、糞潛血陽性,個(gè)別患者可有消化道大出血。內(nèi)痔是肝硬化常見的表現(xiàn)之一,常被忽略。內(nèi)痔和門脈高壓性腸病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。

2.3 肝硬化相關(guān)感染 除了SBP以外,肝硬化患者常見的感染有泌尿系、膽系、胃腸道、呼吸道、皮膚軟組織感染和膿毒癥等。

2.4 肝性腦病 指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)重視篩查肝硬化患者輕微型肝性腦病(MHE)。

2.5 腎功能損傷 指南提出了肝硬化患者腎功能損傷分為急性腎損傷 (AKI)、肝腎綜合征-急性腎損傷(HRS-AKI)、肝腎綜合征-非急性腎損傷(HRS-NAKI)、慢性腎病(CKD)[3,4]。根據(jù)2015年國(guó)際腹水俱樂部(ICA)修訂的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：入院 48小時(shí)內(nèi) sCr較基線升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或7天內(nèi)sCr升高較已有或推斷的基線值≥50%(3月內(nèi)任何一次肌酐值均可作為基線)。HRS-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有肝硬化、腹水;(2)符合ICA提出的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)停用利尿劑并按1 g.kg-1體質(zhì)量補(bǔ)充白蛋白,擴(kuò)充血容量治療48小時(shí)無排尿應(yīng)答;(4)無休克;(5)目前或近期沒有使用腎毒性藥物;(6)沒有腎臟結(jié)構(gòu)性損傷跡象。隨著臨床研究的深入,HRS腎臟無器質(zhì)性損傷未得到腎臟活檢證實(shí)。無顯著蛋白尿和/或血尿并不能排除沒有腎臟病變,特別是腎小管和腎間質(zhì)病變。以往的1型HRS相當(dāng)于HRS-AKI,2型HRS包括了HRSNAKI和AKD。HRS-NAKI(包括 AKD和 CKD)是指除了HRS-AKI以外,肝硬化伴或不伴腹水;eGFR＜60 mL/min/1.73 m2,沒有其他器質(zhì)性病變;或3個(gè)月內(nèi)sCr的最后測(cè)定值作為基線值,sCr＜50%的百分比增加;可有膽汁性腎病,消化道出血、過度使用利尿藥物或大量放腹水等引起血容量不足;急性腎小管損傷、壞死及急性間質(zhì)性腎炎。與HRS-AKI相比,HRS-NAKI患者的器官功能衰竭評(píng)分更高,白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS-AKI。兩者可能存在重疊現(xiàn)象。肝硬化CKD定義為無論腎臟有無器質(zhì)性損傷,eGFR＜60ml/min/1.73 m2持續(xù)3個(gè)月即可診斷。IAC認(rèn)為,HRS-NAKI診斷條件既符合CKD或AKD的標(biāo)準(zhǔn),又符合AKI標(biāo)準(zhǔn),即48小時(shí)內(nèi)sCr較基線升高≥50%或絕對(duì)值升高≥26.5μmol/L(0.3 mg/dl)。

2.6 肝硬化心肌病CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①收縮功能障礙：可采用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)采用藥物或運(yùn)動(dòng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)應(yīng)激試驗(yàn)。如果生理/藥理應(yīng)激后心輸出量為增加(無β-阻斷劑影響下),提示收縮功能障礙;②舒張功能異常：舒張?jiān)缙谂c晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)＜1.0,減緩時(shí)間＞200 ms,等容舒張期＞80 ms;③支持標(biāo)準(zhǔn)：電生理學(xué)異常、心肌變時(shí)性改變、QT間期延長(zhǎng)、電機(jī)械收縮不同步、左心房擴(kuò)大、心肌肥大、B型鈉尿肽和B型鈉尿肽前體升高、肌鈣蛋白升高。關(guān)于肝心綜合征是否存在,目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者意見不統(tǒng)一。近幾十年發(fā)表的這類研究較少。國(guó)內(nèi)雖偶有相關(guān)報(bào)道,但缺少深入研究。

2.7 肝肺綜合征 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓癥);②CE-TTE陽性(從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水,在對(duì)右心進(jìn)行微泡造影,≥3個(gè)心動(dòng)周期后左心可見微泡顯影);③動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果異常：肺泡動(dòng)脈血氧梯度≥15 mmHg(年齡＞64歲,＞20mmHg)。

2.8 門靜脈血栓(PVT) PVT分為急性、慢性。急性門靜脈血栓(aPVT)指起病時(shí)間在6個(gè)月內(nèi),慢性門靜脈血栓(cPVT)發(fā)生時(shí)間難以確定,臨床可完全無癥狀到明顯的門脈高壓癥。

2.9 肝性骨病 主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥、骨量減低和很少見的骨軟化癥。慢性肝病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率約為12%～55%,與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于雙能 X線骨密度測(cè)量(DXA)結(jié)果。定量CT檢查腰椎(L1～L4)、左側(cè)股骨頸和總髖部骨密度。

3 肝硬化的治療

3.1 病因治療及抗炎和抗肝纖維化治療 除了病因治療和抗炎治療,還應(yīng)注意抗肝纖維化治療。目前,尚無抗纖維化西藥經(jīng)過臨床有效驗(yàn)證,中醫(yī)中藥發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí),主要治療原則有活血化瘀法、扶正補(bǔ)虛法和清熱(解毒)利濕法等。在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予抗肝纖維化治療效果更佳,這類方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標(biāo)本兼治的原則。

3.2 并發(fā)癥的防治 1)腹水：1級(jí)腹水和輕度2級(jí)腹水可門診治療,重度2級(jí)腹水或3級(jí)腹水需住院治療。頑固性腹水推薦三聯(lián)治療：利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物。不推薦使用多巴胺等擴(kuò)血管藥物。對(duì)于肝硬化合并乳糜性腹水,應(yīng)篩查其他導(dǎo)致乳糜性腹水的原因,并進(jìn)行相應(yīng)的病因治療。需進(jìn)行飲食調(diào)整,給予低鹽、低脂、中鏈甘油三酯高蛋白飲食,減少乳糜的產(chǎn)生。特利加壓素和生長(zhǎng)抑素類似物有助于降低門脈壓力,緩解乳糜性腹水。TIPS可有助于降低門脈壓力,從而緩解乳糜性腹水。如果存在胸導(dǎo)管引流不暢等外科干預(yù)指征,可進(jìn)行外科干預(yù)。肝硬化患者合并血性腹水的主要治療為控制基礎(chǔ)病因,可使用特利加壓素和生長(zhǎng)抑素。肝硬化腹水合并胸水的治療原則與肝硬化腹水類似。胸水量大或藥物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水與乳糜性腹水的治療類似;2)消化道出血： 在食管胃靜脈曲張出血時(shí),將特利加壓素放在藥物治療的第一位,還可應(yīng)用生長(zhǎng)抑素及其類似物或垂體后葉素等。對(duì)于食管胃底靜脈曲張破裂出血,藥物治療效果欠佳時(shí)可考慮三腔二囊管或行急診內(nèi)鏡下套扎、硬化劑或組織黏合劑治療,藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的效果和安全性更佳;可行介入治療(TIPS)或手術(shù)治療。一級(jí)預(yù)防不推薦NSBB同時(shí)聯(lián)合內(nèi)鏡治療。不推薦硝酸酯類藥物單獨(dú)或與NSBB聯(lián)合進(jìn)行一級(jí)預(yù)防;對(duì)于伴有腹水的食管胃靜脈曲張的一、二級(jí)預(yù)防,不推薦使用卡維地洛,NSBB應(yīng)減為半量。門脈高壓性胃病和腸病出血多表現(xiàn)為慢性出血和缺鐵性貧血,首選治療藥物是NSBB,并應(yīng)補(bǔ)充鐵劑。急性出血可使用特利加壓素或生長(zhǎng)抑素類似物,并可應(yīng)用抗菌藥物;3)感染：對(duì)膿毒癥和嚴(yán)重感染者,在使用抗菌藥物的同時(shí)可給予大劑量人血白蛋白,在低血壓時(shí)應(yīng)加用縮血管活性藥物;4)肝性腦病：輕微肝性腦病可使用乳果糖、拉克替醇、L-鳥氨酸L-門冬氨酸和α晶型利福昔明等;5)腎功能損傷：一旦發(fā)生AKI,應(yīng)減少或停用利尿藥物,停用可能有腎毒性的藥物、血管擴(kuò)張劑或非甾體抗炎藥。推薦使用縮血管活性藥物,適量使用晶體液、人血白蛋白或血制品,以擴(kuò)充血容量。不推薦使用小劑量多巴胺等擴(kuò)血管藥物作為腎保護(hù)藥物;6)肝硬化性心肌病(CCM)：尚缺乏特異性的藥物,藥物治療效果有限。強(qiáng)心苷類藥物不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。當(dāng)患者血壓不高時(shí),禁用血管擴(kuò)張劑,慎用利尿劑。肝移植可能有助于緩解CCM;7)肝肺綜合征：目前,缺乏有效的藥物治療,低氧血癥明顯時(shí)可給予氧療,改變疾病結(jié)局主要依靠肝移植;8)門靜脈血栓：急性PVT主要為應(yīng)用藥物抗凝,抗凝治療越早,門靜脈再通率則高。首選低分子肝素,也可口服華法林。其他治療方法還包括TIPS、溶栓、外科手術(shù)。慢性 PVT需要開展個(gè)體化治療;9)脾腫大伴脾功能亢進(jìn)癥：無消化道出血史者不建議行預(yù)防性脾切除;10)肝性骨?。汗琴|(zhì)疏松患者可以在給予鈣劑、維生素D的基礎(chǔ)上使用雙膦酸鹽。當(dāng)eGFR＜35 ml/min/1.73 m2時(shí),應(yīng)禁用唑來膦酸;11)營(yíng)養(yǎng)支持：對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者,每日能量攝入30～35 kcal/kg,每日蛋白質(zhì)攝入為1.2～1.5 g.kg-1,首選植物蛋白。并發(fā)嚴(yán)重肝性腦病時(shí),可酌情減少或短時(shí)限制口服蛋白質(zhì)攝入。根據(jù)患者耐受情況,逐漸增加蛋白質(zhì)攝入至目標(biāo)量。建議少量多餐,每日4～6餐。

在肝硬化的臨床診治過程中有許多問題需進(jìn)一步探討,望大家多提意見,介紹經(jīng)驗(yàn),共同提高肝硬化的臨床診治水平。