楊 靜，程艷麗

特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)是一種血管性疾病，臨床表現(xiàn)為門脈高壓的一系列癥候，但缺乏肝硬化的病理學表現(xiàn)，約占門脈高壓癥患者的10%。因缺乏相對特異的診斷標準，易誤診?，F(xiàn)報道1例我科診治的以脾功能亢進癥為首發(fā)癥狀的、經(jīng)13年就醫(yī)路終確診的INCPH患者，以期提高臨床醫(yī)師對該病的診治水平。

1 病例摘要

患者女，68歲。主因“發(fā)現(xiàn)脾腫大13年，間斷腹瀉8月”于2020年9月9日入院。患者于13年前因“急性膽囊炎、膽囊結(jié)石”于我院普外科行手術(shù)治療，住院期間腹部CT檢查第一次發(fā)現(xiàn)脾腫大，血常規(guī)提示三系略低。因無不適癥狀，患者拒絕進一步診治并拒絕肝穿刺檢查，在接受膽囊切除術(shù)后自動出院。在此后的12年間，患者先后6次因脾腫大于多家醫(yī)院住院診治，多次被動員肝穿刺，但患者均拒絕。8個月前患者無誘因出現(xiàn)間斷腹瀉，1～8次/日，粘液便，每次20～100 g，偶有少許膿液，伴里急后重感，進食差，體質(zhì)量下降約15 kg(體質(zhì)指數(shù)為16.1 kg/m2)，無惡心、嘔吐、發(fā)熱，院外曾嘗試各種調(diào)節(jié)腸道菌群藥物治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，故收入院。近3年來間斷因“肺部感染”而輸液治療，否認飲酒史和長期用藥史，對頭孢類抗生素過敏。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神差，心肺聽診無異常發(fā)現(xiàn)，腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛，肝臟未觸及，脾臟在臍下方1 cm，質(zhì)中等，無觸痛，移動性濁音陰性，腸鳴音6次/分，雙下肢無水腫。輔助檢查：外周血WBC 計數(shù)為1.31×109/L，HGb 88g/L，PLT 42×109/L；凝血功能、肝腎功能指標和甲狀腺激素水平均正常；糖化血紅蛋白為5.5%；血沉2 mm/h，C-反應蛋白10.3 ng/mL；抗-HAV、HBV標志物、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗CMV抗體和抗EB病毒抗體均陰性；血清IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均正常；抗ANCA譜、自身抗體譜均陰性；血清CEA、AFP、CA199、CA724均正常；T-spot和抗TB-ab均陰性；反復糞便化驗：偶見潛血陽性，余無異常。腹部血管超聲檢查未見異常。腹部增強CT檢查提示結(jié)直腸周圍炎性滲出，小腸積液擴張，脾顯著增大伴有門脈高壓形成，膽囊切除術(shù)后(圖1)。腹部MRI提示結(jié)腸管壁增厚，脾腫大(圖2)。胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病(圖3)。腸鏡檢查提示結(jié)腸炎，門脈高壓性腸病可能(圖4)。轉(zhuǎn)至北京友誼醫(yī)院，骨髓穿刺檢查提示骨髓增生活躍。肝穿刺活檢檢查提示肝小葉結(jié)構(gòu)可辨，匯管區(qū)擴大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨，存在明顯的竇周纖維化，未見明顯的界面炎(圖5)，診斷“INCPH可能性大”。在DSA下行下腔靜脈造影、肝靜脈造影、肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)和漂浮導管檢查，測HVPG為16 mmHg，余未見異常。分析該患者以門靜脈高壓為主要臨床表現(xiàn)，肝功能指標正常，影像學檢查提示門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)通暢，組織病理學檢查除外肝硬化和一些引起門靜脈高壓的常見疾病、且存在INCPH征象，故診斷為“INCPH”。給予卡維地洛12.5 mg 口服，2次/d，降低門脈壓力，因出現(xiàn)過敏反應而停用；予以蒙脫石散1袋口服，3次/d，整腸生0.5 g口服，3次/d治療。隨訪發(fā)現(xiàn)，目前患者腹瀉較前無明顯好轉(zhuǎn)，1～6次/日不等，糞常規(guī)未見紅白細胞。繼續(xù)上述治療，定期復診。

圖1 腹部增強CT表現(xiàn) 脾臟顯著增大，門脈高壓形成，門脈直徑寬約1.7 cm，脾靜脈增寬

圖2 腹部MRI表現(xiàn) 肝臟形態(tài)無異常，脾腫大，結(jié)腸管壁增厚

圖3 胃鏡表現(xiàn) 食管胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病

圖4 腸鏡表現(xiàn) 全結(jié)直腸粘膜彌漫性充血水腫，以升結(jié)腸為著，觸之易出血，符合門脈高壓性腸病表現(xiàn)(患者體質(zhì)虛弱，無法耐受清腸，行甘油灌腸后檢查)

圖5 肝組織病理學表現(xiàn) 肝小葉結(jié)構(gòu)可辨；匯管區(qū)擴大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨；明顯的竇周纖維化，未見明顯界面炎

2 討論

INCPH曾被稱為特發(fā)性門脈高壓、閉塞性門靜脈病、非硬化性匯管區(qū)纖維化等等。在2011年，歐洲學者提出將“INCPH”作為其學術(shù)名稱。該病是一類異質(zhì)性血管源性疾病[1，2]，病變位于肝內(nèi)竇前，是一組由門脈高壓引起的臨床癥候群，但缺乏肝硬化的病理學表現(xiàn)。研究表明[2-4]INCPH發(fā)病呈現(xiàn)地域性，在經(jīng)濟發(fā)達的西方國家罕見，而在經(jīng)濟欠發(fā)達的亞洲發(fā)病率更高且發(fā)病年齡更小[5]。INCPH的病因尚不清楚[6，7]，多項研究表明該病可能與慢性感染[8，9]、遺傳因素[10]、免疫系統(tǒng)疾病[11，12]、血液高凝狀態(tài)[13]、藥物應用和毒物接觸[14]等相關。INCPH的發(fā)病機制尚不明確，目前主要有“二元理論”[15]、“Unifying假說”[16]和“內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化理論”[17]，對于上述理論及假說，仍需更充分的研究來進一步驗證。

至于INCPH的診斷問題，目前尚缺乏相對特異的診斷標準，需在排除其他因素(如肝前性、肝內(nèi)竇性、竇后性和肝后性)引起的門脈高壓癥并結(jié)合現(xiàn)有的診斷標準的基礎上，全面考慮既往病史、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查、活檢組織病理學檢查結(jié)果，作出一個綜合的判斷。目前，常采用的有日本的診斷標準[18]：臨床上存在原因不明的脾腫大、貧血和門脈高壓表現(xiàn)；排除肝硬化、血液系統(tǒng)疾病和寄生蟲感染；門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)通暢。另有補充點(不一定全部滿足)如下：1肝功能正?；蚪咏?；2內(nèi)鏡、放射檢查示靜脈曲張；3一種及以上血液成分下降；4影像學無典型的肝硬化征象；5門脈血流通暢，WHVP正常或輕度升高；6肝臟表面無肝硬化表現(xiàn)；7肝臟組織病理學檢查未提示肝硬化；8肝外門脈通暢，伴有側(cè)支循環(huán)形成；9門脈壓力升高。此外，2015年歐洲肝臟協(xié)會提出診斷標準[19]為：1門脈高壓的臨床表現(xiàn)(滿足其中一個即可)：靜脈曲張，脾功能亢進癥,側(cè)枝循環(huán)開放，非腫瘤性腹水；2病理組織學檢查除外肝硬化；3除外導致肝硬化或非硬化性門脈高壓的慢性肝病；4除外可能導致非硬化性門脈高壓的疾病，如結(jié)節(jié)病、血吸蟲病、遺傳性肝纖維化；5影像學檢查證實門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)通暢。上述診斷標準均提示INCPH是一排除性診斷，但肝臟組織病理學對于INCPH的診斷至關重要。在2019年國際肝臟病理學研究學組提出了INCPH 病理學的診斷標準[19]: 1門靜脈狹窄或閉塞，伴或不伴管壁增厚；2門靜脈直接嵌入周圍肝組織形成門靜脈疝；3匯管區(qū)高度血管化；4門靜脈周圍異常血管。肝臟組織病理學檢查同時可以幫助排除肝硬化及一些導致非硬化性門脈高壓的疾病。結(jié)合本患者的臨床特點及文獻復習，考慮INCPH診斷，其依據(jù)如下：1臨床上存在明顯的門脈高壓癥表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張、脾腫大及脾功能亢進癥；2肝功能正常；3影像學檢查未見肝硬化征象；4 CT等影像學和DSA下靜脈造影提示門靜脈和肝靜脈通暢；5組織病理學檢查已排除肝硬化，除外自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、血吸蟲病、先天性肝纖維化等引起門脈高壓癥的疾病，其具體表現(xiàn)為匯管區(qū)擴大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨、明顯竇周纖維化。上述表現(xiàn)符合賈繼東等發(fā)表的關于INCPH的病理學特點分析[19，20]。

目前，尚無針對INCPH的診治指南。其治療主要是控制門脈高壓的臨床表現(xiàn)，特別是針對靜脈曲張破裂出血的治療，專家意見推薦應遵循肝硬化門脈高壓[16]的治療規(guī)范。本例患者應用卡維地洛(無法獲得普萘洛爾)降低門脈壓力，遺憾的是因出現(xiàn)過敏反應而不得不停用。

該病例引發(fā)的思考：肝硬化的突出臨床表現(xiàn)之一為門脈高壓，而一些導致門脈高壓的肝血管性疾病，如布加綜合征、肝竇阻塞綜合征等，又是肝硬化的病因，其發(fā)病機制為上述疾病導致肝竇長期淤血和缺氧，進而致肝小葉中心區(qū)肝細胞壞死、纖維化，終演變?yōu)楦斡不６嗥墨I[1，2，9，21]認為INCPH是一種血管源性疾病，甚至有研究[22]認為INCPH和阻塞性門靜脈病是同一疾病的不同階段。那么，從理論上講，INCPH 可以導致肝硬化，但從目前不同的診斷標準看，INCPH并未導致肝硬化的發(fā)生，該問題仍需在以后的研究中進一步探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突