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長期熱量限制延長預期壽命及信號通路的研究述評

2020-12-09 18:30馬逸丹蘇州大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院勞動與環(huán)境衛(wèi)生學教研室蘇州215123通信作者mailjchangsudaeducn
山西醫(yī)科大學學報 2020年11期
關鍵詞:壽命熱量通路

馬逸丹,常 杰(蘇州大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院勞動與環(huán)境衛(wèi)生學教研室,蘇州 215123;通信作者,E-mail:jchang@suda.edu.cn)

近20年來,我國居民的生活水平顯著提高,飲食方式的變化使得城鄉(xiāng)居民的熱量攝入已超標準。過度攝入熱量會使體內細胞耗氧增加,細胞氧化損傷,加速衰老[1]。熱量限制(caloric restriction,CR)是唯一延緩衰老和老年病的飲食干預。CR是指在保證食物營養(yǎng)成分充足、生物體不會發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下,限制每日攝取的總熱量[2]。從20世紀30年代到現在,科學家一直對CR與預期壽命的關系及其機制進行著研究,本文著重對這些研究成果進行綜述。

1 長期CR對預期壽命及老齡化疾病的影響

早在1935年美國科學家McCay等[3]研究發(fā)現,分別在斷奶和斷奶2周后,用減少30%-50%熱量的食物喂養(yǎng)大鼠,最大壽命可增加50%。CR小鼠與衰老相關的疾病發(fā)病率降低,其中包括癌癥、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎炎、神經變性和呼吸系統(tǒng)疾病[4]。但McCay等[3]的研究也顯示,對年幼大鼠(大鼠發(fā)育成熟在斷奶后5周左右)進行CR,大鼠發(fā)育減緩、個體瘦小,成熟延遲。CR可使酵母的繁殖周期延長、使果蠅對有害蛋白的抵抗力增強,從而延長其預期壽命[5]。

對成年恒河猴長達25年的CR(熱量攝入減少30%)研究發(fā)現,CR組恒河猴的預期壽命提高了15%,甚至有超過60%的CR組恒河猴順利活到了30歲(一般為27歲);CR組恒河猴出現老齡化疾病,包括糖尿病、癌癥、心血管和神經系統(tǒng)疾病的概率僅為對照組恒河猴的1/3,大腦萎縮程度也較輕;與之相比,自由采食的恒河猴發(fā)病風險增加2.9倍,由于高胰島素血癥導致死亡的風險增加3.7倍[3,6,7]。2006年啟動了一項對成年鼠狐猴的CR研究,追蹤觀察它們的壽命、與年齡相關的病理學、認知能力、運動技能和腦萎縮等直到自然死亡。當對照組全部死亡時,仍有26%的CR組鼠狐猴存活,統(tǒng)計數據顯示CR組的中位壽命增加了50%,最大壽命達13.8年(對照組為11.3年)。CR個體癌癥和慢性腎炎等與年齡相關疾病的發(fā)病率降低,與年齡相關疾病的死亡率下降了60%。此外,CR組動物運動能力也較強,跳躍高度高出對照組5.6 cm[8]。

基于以上研究,美國多個臨床中心聯合開展了對人類為期兩年的短期CR臨床試驗,受試對象為健康瘦削或輕微超重的中青年男女(21-50歲)。研究發(fā)現,減少25%的熱量攝入,可以降低心血管疾病風險,CR組所有常規(guī)心血管代謝危險因素持續(xù)顯著降低,包括低密度脂蛋白、總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值、收縮壓和舒張壓。此外,C反應蛋白、胰島素敏感性指數、代謝綜合征評分也有顯著改善[9]。飲食約束較好和自我效能增加的CR受試者,體重會下降。CR組曾出現短暫的饑餓感升高狀態(tài),去抑制進食(disinhibited eating)情況,但最終得以控制[10]。研究還發(fā)現,減少15%的熱量攝入,可以降低能量消耗和氧化應激。CR組活性氧水平降低,甲狀腺激素T3、T4水平降低(衰老減慢的生物標志),24 h能量消耗減少80-120 cal/d,平均體重下降8.7 kg(其中70%為體脂)[11]。

以上研究提示,長期CR對短壽命物種、非人類靈長類動物以及人類的身體健康都有極大益處,可能通過降低衰老相關疾病的發(fā)病風險而延長預期壽命。但是CR不適于年幼者,適合健康青壯年。并且,對不同個體減少多少百分比熱量才可產生益處,尚無定論。

2 延長預期壽命的信號通路

隨著近年組學、生物信息學和個體水平遺傳干擾分析技術的進展,對CR延長預期壽命的分子機制有了更多發(fā)現。預期壽命的延長是通過延緩衰老實現的。衰老的機制有“代謝理論”和“自由基理論”兩個理論?!按x理論”認為哺乳動物的代謝活性與壽命成反比?!白杂苫碚摗闭J為,在生理條件下,好氧生物細胞在氧化過程中線粒體會產生潛在有害的活性氧代謝物,從而引起機體的氧化損傷如脂質過氧化、DNA損傷、細胞凋亡等。氧化損傷的細胞數量隨機體年齡的增長而增加,最終導致腫瘤、動脈粥樣硬化、關節(jié)炎、糖尿病、骨骼肌減少癥等疾病的發(fā)生,是衰老的主要原因[12,13]。目前認為,CR起作用的信號通路包括IIS/FOXO,TOR,AMPK,Sirtuins,NRF2和自噬,這些通路可以獨立調節(jié)CR,也可相互交叉反應。

2.1 胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路

胰島素/胰島素樣生長因子-1信號(insulin/insulin-like growth factors-1 signaling,IIS)通路是一個古老的、高度保守的通路,協(xié)調機體的生長、分化和代謝,以響應環(huán)境條件和養(yǎng)分供應的變化[14]。研究發(fā)現,CR大鼠體重減輕,IGF-1和胰島素水平在進行CR的前5 d內迅速下降,之后持續(xù)降低;CR小鼠肝臟IGF-1mRNA水平降低,血漿IGF-1降低明顯,IGF-1結合蛋白的相對濃度也隨著年齡的增長而進一步降低。CR降低了人體循環(huán)IGF-1、胰島素或者血糖的水平[15-17]。40%CR可以逆轉年老大鼠對垂體生長激素釋放激素受體(GHRH-R)的影響以及對生長素釋放激素(GHRH)的敏感性[18]。對正常小鼠和GH受體敲除(GHRKO)的長壽小鼠進行為期20個月的CR實驗,兩組小鼠胰島素和IGF-1水平均下降或幾乎檢測不到,肝臟AKT磷酸化水平降低[19]。對正常小鼠和先天缺乏生長激素的Ames侏儒小鼠CR實驗發(fā)現,CR降低了正常小鼠胰島素和葡萄糖水平、誘導胰島素受體磷酸化增加,增加了肌肉中葡萄糖轉運蛋白GLUT4的豐度,減少了PI3K亞單位p85,而對Ames侏儒小鼠只影響了p85,其他參數都沒有改變;CR使兩組小鼠的壽命都有延長[15]。因此推測,CR的影響可能是模擬了GHRKO和Ames小鼠的基因突變影響。GH通過激活下游激素信號如IIS促進體細胞生長,GH激活的IIS信號經PI3K/AKT途徑,介導其主要的下游靶點叉頭框蛋白O(forkhead box O,FOXO)轉錄因子從細胞核轉位到細胞質。在GH/IIS信號缺失或減弱的情況下,FOXO轉錄因子轉位進入細胞核促進其靶基因表達,這些基因涉及細胞死亡、細胞周期停滯、DNA修復、抗應激和解毒,有利于延長預期壽命[20,21]。

對巴西105名促生長激素釋放激素(GHRH)基因突變人群的研究發(fā)現,他們中沒有人患癌癥,衰老延遲并且長壽,各年齡階段的人血液中均檢測不到IGF-1,提示降低IGF-1的含量對延長人類的壽命存在著積極作用[22]。對日本和德國的百歲人群研究發(fā)現,FOXO3A基因變異是人類長壽的基因因素,有多個單核苷酸多態(tài)性位點與長壽關聯,FOXO3A基因變異的個體對IIS-PI3K-Akt信號通路的響應減弱,可能會減緩細胞衰老的速度,增加對環(huán)境壓力的抵抗力,如感染和損傷,并減少許多與年齡有關的疾病的風險,延長個體預期壽命。據估計,60歲以后的人類壽命總差異中大約有25%-32%是由基因多態(tài)性的個體所決定的[23,24]。

2.2 Sirtuin

Sirtuin,沉默信息調節(jié)器2(silent information regulator 2,sir2)蛋白,是一種從細菌到人類高度保守的去乙?;割?依賴NAD+作為脫乙酰反應的輔助因子。因為NAD+及其還原形式NADH參與許多重要的細胞代謝途徑,所以Sirtuin蛋白家族起到代謝傳感器的作用,反映細胞的新陳代謝狀態(tài)。哺乳動物Sirtuin可與p53、FOXO、PGC-1α、NF-κB、Ku70等蛋白相互作用,調控細胞應激反應、代謝、衰老和凋亡等過程[25]。Sirtuin與酵母、線蟲、果蠅以及小鼠的壽命延長有關,當生物體過度制造Sirtuin時,其壽命會顯著增加。CR時NAD+蓄積,可激活更多的Sirtuin,使壽命延長[26]。但也有研究者提出了質疑,他們發(fā)現在低等真核生物,壽命延長與Sirtuin的表達量、CR的方案等有關,適當水平的Sirtuin可以延長預期壽命,高濃度的Sirtuin具有細胞毒性[27]。因此,不同CR方案下Sirtuin的表達水平與預期壽命的關系亟待進一步研究。

2.3 TOR通路

雷帕霉素靶點蛋白(target of rapamycin,TOR)是一種存在于真核生物中進化保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶,感應營養(yǎng)、能量(ATP)、生長因子(如胰島素、IGF-1)變化來調控細胞和機體的生長。TOR在抑制自噬、促進蛋白合成、調節(jié)細胞生長和分裂中起關鍵作用,其主要作用的下游靶點是核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)。S6K1可磷酸化下游底物e1F-4B促進蛋白合成,也可通過磷酸化胰島素受體底物IRS1和IRS2實現與IIS信號途徑的交互聯系[28]。CR時蛋白質攝入減少、體內胰島素和IGF-1水平下降、ATP生成減少激活AMP依賴激酶(AMP-dependent protein kinase,AMPK),都可以下調TOR信號級聯,遺傳學研究表明,抑制或下調TOR途徑可以延長酵母、線蟲、果蠅以及小鼠的壽命[29],但對TOR1敲基因、S6K突變等TOR通路基因突變生物實施CR,并不能延長壽命[30],表明TOR通路在CR作用中的重要性。但也有文獻報道,哺乳動物CR時AMPK活性下降[31],表明TOR通路并不是全面受到下調。

綜上所述,CR發(fā)揮作用的主要機制是降低胰島素和IGF-1水平。CR是營造出食物缺乏的生理狀態(tài)。前述IIS通路相關的基因突變實際上也是為機體營造出一種食物缺乏的生理狀態(tài),使機體的IGF-1含量下降,從而使細胞分裂減緩并轉而修復現有細胞,使生物體的壽命延長和主要疾病的發(fā)生率下降。由此可見,IIS通路是CR導致壽命延長的一條重要的信號通路。

3 展望

CR通過降低衰老相關疾病的發(fā)病風險而延長人類的預期壽命,進化保守的IIS通路是CR延長預期壽命的重要信號通路,也是最好的研究壽命途徑。但長期CR最佳攝入量和持續(xù)時間、IGF-1受體的敏感性和受體后途徑的活化程度仍有待進一步研究確定。CR重要信號通路的發(fā)現和確認使得CR從一種“經驗”轉為一個有理論依據的能夠延緩衰老的科學方法。對于各種衰老相關疾病的高危人群,針對CR分子通路靶向藥物的研發(fā)可以降低他們的患病風險。同時,如果可以證明CR對健康人有益而無害,就可以預防衰老相關疾病的發(fā)生,從而進一步提高人均壽命,推動健康中國戰(zhàn)略的實現。

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