程 方

（鄭州澍青醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 鄭州 450000）

胰島素抵抗這一情況在一定程度上導(dǎo)致患者發(fā)生心血管疾病的可能性上升，本文中根據(jù)對相關(guān)資料的研究，首先對胰島素的生理作用進行的簡要的闡述，之后嘗試對胰島素抵抗與心血管損傷之間的機制進行分析，在對胰島素抵抗導(dǎo)致靶器官損害機制的“胰島素抵抗的蓄積效應(yīng)”、“局部胰島素抵抗效應(yīng)”以及“靶器官損傷差異性”三點基本認知進行總結(jié)[1]。

1 胰島素抵抗的概念以及臨床特點

根據(jù)目前的情況來看，胰島素抵抗屬于機體全身性胰島素敏感性下降的一種狀態(tài)，也就是胰島素的外周組織、靶器官以及靶組織，其中主要包括機體的肝臟、脂肪組織以及骨骼組織，以上各組織對于胰島素的敏感性以及反應(yīng)性存在一定程度的下降，進而對胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致正常量的胰島素能夠產(chǎn)生的生物效應(yīng)較正常水平更低，同時會伴有高胰島素血癥的情況[2]。

由此，胰島素抵抗這一情況具有高胰島素血癥的特點，并且能夠伴有肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化等并發(fā)癥，但是以上各情況均為胰島素抵抗所導(dǎo)致，而并非高胰島素血癥所引起。

2 胰島素的生理作用機制

作為機體內(nèi)能力最強的胰島素合成內(nèi)分泌素，胰島素能偶實現(xiàn)蛋白質(zhì)、脂肪、離子等起到良好的調(diào)節(jié)作用，也能夠促進氨基酸轉(zhuǎn)運、細胞增殖以及分化等工作。并且針對以上各方面的作用來看，不用作用之間的敏感性存在較大差異，既存在生理作用的選擇性，也存在器官的選擇性，而因為選擇性的存在，所以胰島素抵抗以及高胰島素狀態(tài)下，胰島素能夠?qū)е掳衅鞴偈艿降膿p傷，其程度各不相同，可見其損傷具有差異性的特點，且靶器官對于胰島素水平的耐受程度，則為差異性的主導(dǎo)因素[3]。

胰島素發(fā)揮作用的主要途徑，是與靶器官上的胰島素受體進行結(jié)合。觀其受體，其屬于酪氨酸激酶受體，當細胞內(nèi)存在的胰島素受體底物與胰島素進行結(jié)合，就能夠引起數(shù)個酪氨酸殘基磷酸化。胰島素受體底物被磷酸化之后，能夠?qū)崿F(xiàn)與多種蛋白激酶以及蛋白磷酸酶的錨定作用以及激化作用，同時對于蛋白、磷脂酶以及離子之間的連接通道，能夠起到一定的易化作用，且能夠?qū)崿F(xiàn)對下游的一系列級聯(lián)反應(yīng)的中介。

以上文中各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制為基礎(chǔ)，在胰島素的作用下，三大營養(yǎng)物質(zhì)的酶活性均能夠在一定程度上發(fā)生改變，并針對調(diào)節(jié)工作起到重要的作用，其中最為顯著的，就是促使組織對葡萄糖進行攝取的能力得到提升，同時能夠促進糖原的合成以及強化唐氧化、糖酵解以及丙酮酸氧化的過程，有利于減少糖原的分解，并能夠抑制糖異生情況，不僅能夠有效起到降低血糖的作用，還能夠加速蛋白質(zhì)與脂肪之間的合成，對其分解現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展進行抑制，且能夠提升機體內(nèi)脂肪以及蛋白質(zhì)的含量，可謂是胰島素的“經(jīng)典代謝調(diào)節(jié)作用”[4]。

除以上之外，通過對MAPK進行激活這一途徑，胰島素還能夠?qū)毎脑鲋持敝恋蛲龅恼麄€過程產(chǎn)生重要影響。在一定范圍內(nèi)，胰島素能夠呈現(xiàn)出顯著的濃度依賴性特點，也就是導(dǎo)致細胞發(fā)生損傷，并誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡，而在適當?shù)姆秶畠?nèi)，又能夠?qū)毎纳L和增殖起到促進作用。

以上兩種信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，二者之間存在競爭性的抑制作用，特別是在高胰島素的狀態(tài)之下，能夠呈現(xiàn)出十分顯著的MAPK刺激途徑，同時對于PI-3K，也能夠起到促進作用。

3 胰島素抵抗及心血管損傷病理機制

3.1 胰島素抵抗的病理機制

肥胖、遺傳、飲食不良、運動不良等多方面因素，其均與胰島素抵抗之間具有密切的關(guān)聯(lián)性，并且發(fā)生機制相對較為復(fù)雜，能夠涉及到多方面因素進行相互作用和影響，所以就目前為止，認為胰島素抵抗的主要機制就是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙這一情況可以分為三個方面，分別為受體前缺陷、受體缺陷以及受體后缺陷，并且受體后的水平變化十分顯著，其也是導(dǎo)致胰島素抵抗產(chǎn)生的主要原因。總體來看，其具體的機制為：（1）胰島素受體基質(zhì)異常：①胰島素受體基質(zhì)存在不正常講解的情況，能夠?qū)е潞肯陆?，靶細胞對于胰島素的敏感性就會減弱；②胰島素受體基質(zhì)磷酸化異常；③胰島素受體基質(zhì)的分布存在異常情況，其在胞質(zhì)內(nèi)存在過度聚集的情況，能夠?qū)е乱葝u素抵抗出現(xiàn)。（2）PI-3K異常：PI-3K在表達下降或是活性下降的情況下，能夠出現(xiàn)無法對胰島素信號進行傳遞的情況，也就會導(dǎo)致胰島素抵抗出現(xiàn)。（3）PKB異常，PI-3K的直接靶蛋白為PKB，其在表達降低或是活性降低的情況下，能夠?qū)е乱葝u素抵抗出現(xiàn)。（4）GSK-3異常：在胰島素的作用之下，GSK-3會出現(xiàn)磷酸化并失活，進而啟動糖原的合成并促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運，其表達水平的升高與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展之間，均具有密切的關(guān)聯(lián)性。（5）GLUT4異常：在GLUT4的表達出現(xiàn)減少、轉(zhuǎn)位障礙以及內(nèi)在活性降低的情況，相應(yīng)的葡萄糖攝取和代謝就會出現(xiàn)受損的情況，也就能夠?qū)е乱葝u素抵抗的情況出現(xiàn)[5]。

3.2 胰島素抵抗與心血管損傷的病理生理機制

3.2.1 胰島素抵抗對血管內(nèi)皮細胞損傷的機制

血管內(nèi)皮細胞是胰島素的靶器官之一，其受體與胰島素進行結(jié)合之后，能夠合成并釋放一氧化氮等物質(zhì)，從而有效實現(xiàn)血管的收縮和舒張。在正常情況下，用過PI-3K這一途徑可以增加一氧化氮的產(chǎn)生，進而實現(xiàn)血管的擴張，并且肌肉以及脂肪組織對于葡萄糖的利用能夠得到有效強化。

所以，胰島素抵抗是導(dǎo)致患者出現(xiàn)內(nèi)皮細胞功能障礙的主要原因，也就是導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化以及冠心病等心血管疾病發(fā)生的主要原因，而以上各種情況又能夠?qū)е乱葝u素抵抗情況加劇，從而形成惡性的循環(huán)。

3.2.2 胰島素抵抗對血管平滑肌損傷的作用機制

存在于血管壁上并且組成其主要部分的特定類型平滑肌，即為血管平滑肌，其主要功能是對體內(nèi)血管的管徑進行調(diào)節(jié)，并對血壓的動態(tài)穩(wěn)定性進行有效調(diào)節(jié)。在高胰島素水平的環(huán)境下，通過IGF-1與蛋白4和5進行結(jié)合，呈現(xiàn)出的不同表達以及生物學(xué)活性作用均能夠起到促進增殖的作用，也就更加有利于血管平滑肌的膠原合成以及遷移。這一作用能夠?qū)е聶C體出現(xiàn)血管管壁增厚且管腔狹窄的情況，導(dǎo)致患者發(fā)生高血壓以及冠心病等疾病的可能性提高[6]。

通過深入研究可以了解到，在胰島素抵抗情況出現(xiàn)的早期，患者的大血管以及微血管均能夠出現(xiàn)平滑肌BKCa功能受損的情況，從而導(dǎo)致患者血管緊張度的調(diào)節(jié)受到嚴重限制。使患者的高血壓進程以及動脈粥樣進行在一定程度上加快。

3.2.3 胰島素抵抗對心肌損傷的作用機制

胰島素抵抗能夠?qū)е禄颊叩某霈F(xiàn)心臟微血管病變以及心肌代謝功能紊亂，進而引起心肌廣泛灶性壞死，也就導(dǎo)致患者該發(fā)生心律失常、心力衰竭或是猝死的幾率升高，可見其能夠引起嚴重的心肌損傷。

發(fā)生胰島素抵抗的情況下，對于葡萄糖的攝取和利用均有所下降，而脂肪酸的生成和攝取則會增加，也就會導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)FFA的含量顯著高于正常的心肌水平，導(dǎo)致機體心肌受到損傷。

4 結(jié)束語

胰島素抵抗以及高胰島素血癥，屬于導(dǎo)致患者發(fā)生心血管疾病的主要機制，但是其中存在復(fù)雜的病理機制，且尚未得到明確。