任茂佳，宋曉鵬，張 琪，趙興勝

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)蒙古臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院內(nèi)蒙古臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心臟中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家成年女性高血壓（hypertension，HTN）的患病率約為30%，中、低收入國家為53%,然而僅有10%左右的女性能夠早期發(fā)現(xiàn)并治療和控制HTN[1]。我國HTN抽樣調(diào)查的結(jié)果顯示：我國人群HTN的患病率為23.2%，估計(jì)患病人數(shù)達(dá)2.45億，男性和女性的患病率分別為24.5%和21.9%[2]。隨著女性預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年將有12億年齡在50歲以上的女性，而年齡在50～65歲之間的女性正處于心血管危險(xiǎn)因素出現(xiàn)的關(guān)鍵時(shí)期，女性HTN將面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。隨著對(duì)HTN研究的深入，尤其是考慮到女性性別相關(guān)的因素，人們?cè)絹碓阶⒁獾紿TN的性別差異，這將有助于HTN的診療。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）

血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）與血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）結(jié)合表現(xiàn)為縮血管作用，與血管緊張素2型受體（angiotensin type 2 receptor，AT2R）結(jié)合表現(xiàn)為舒血管作用。RAS性別差異的機(jī)制包括：（1）AT1R在雄性自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）的血管和腎臟中高表達(dá)，而AT2R在雌性SHR中高表達(dá)。（2）雄激素能增加SHR血管緊張素原的合成，而雌激素能減少AT1R的表達(dá)。（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）可以將Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang（1～7），Ang（1～7）是血管舒張劑，可通過Mas受體而具有生物學(xué)活性。雌激素具有增加ACE2活性和促進(jìn)Ang（1～7）舒血管作用的活性。（4）某些腎素基因多態(tài)性與40～70歲女性的高血壓相關(guān)，與男性無關(guān)。

2 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）

瘦素可激活下丘腦黑素皮質(zhì)素-4受體（melanocortin-4 receptor，MC4R），MC4R的激活可增加交感神經(jīng)的活性。既往研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室阻斷MC4R可以降低年輕雄性SHR的血壓。然而，類似側(cè)腦室輸注MC4R拮抗劑對(duì)年輕和老年雌性SHR均無降壓效果，僅對(duì)老年雄性SHR有降壓效果，提示雌雄SHR的SNS激活機(jī)制可能不同。

既往認(rèn)為RAS是由SNS的激活引起的。然而，有研究者發(fā)現(xiàn)，老年雌性SHR在腎失神經(jīng)后血壓較前下降，但當(dāng)腎失神經(jīng)聯(lián)合氯沙坦治療時(shí)并沒有看到血壓進(jìn)一步降低，血壓仍然處于較高的水平，表明老年雌性SHR的高血壓是由SNS和RAS獨(dú)立介導(dǎo)的。除此之外,β-腎上腺素能受體拮抗劑對(duì)老年雌性SHR的降壓作用強(qiáng)于年輕雌性SHR,表明老年雌性SHR的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可能與年齡有關(guān)。

3 激素水平

雌激素可通過增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子激活內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）,也可通過基因組效應(yīng)上調(diào)eNOS的合成，從而促進(jìn)一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，進(jìn)而引起血管舒張、血壓下降。超氧化物與NO的親和力高，可與NO結(jié)合而降低NO的舒血管作用，雌激素可通過上調(diào)超氧化物歧化酶的活性清除超氧化物,從而降低氧化應(yīng)激。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素可下調(diào)AT1R和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的活性，從而防止RAS激活導(dǎo)致的血管收縮。

雄激素可通過增加血管緊張素原的產(chǎn)生和增加Ang Ⅱ的合成而升高血壓，還可通過作用于雄激素受體和AT1R來提高腎小球近端小管對(duì)鈉的重吸收，進(jìn)而使血壓升高。絕經(jīng)和多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）會(huì)使女性體內(nèi)雄激素的水平較前升高，長(zhǎng)期的雄激素過?？墒寡獕狠^前升高。

4 腸道菌群

腸道菌群導(dǎo)致的HTN性別差異可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。乳酸桿菌可以分泌抑制ACE的肽，阻止血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ) 轉(zhuǎn)換為Ang Ⅱ，導(dǎo)致Ang Ⅱ的縮血管作用減弱、血壓下降[3]。腸道菌群釋放的促炎性T輔助17（T helper 17，TH 17）細(xì)胞可升高血壓。腸道內(nèi)的乳酸桿菌增多可致TH17細(xì)胞減少[4]，女性腸道內(nèi)的乳酸桿菌多于男性，而TH17細(xì)胞少于男性，這可能部分解釋了絕經(jīng)前女性血壓低于男性的原因。高鹽飲食會(huì)破壞腸道菌群的多樣性，尤其是乳酸桿菌。女性鹽敏感性血壓升高可能與高鹽降低了乳酸桿菌的數(shù)量有關(guān)，而女性體內(nèi)乳酸桿菌的耗竭可能會(huì)引起更大程度的后果[4]。

5 免疫系統(tǒng)

SHR腎臟浸潤性T細(xì)胞的類型存在性別差異。雌性SHR的抗炎CD3+、CD4+和促炎CD3+CD4+RORγTh17細(xì)胞的循環(huán)水平高于雄性SHR，雄性SHR的循環(huán)CD3+CD4+Foxp3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞具有更多的免疫抑制作用。雌性大鼠腎臟CD8+和T調(diào)節(jié)細(xì)胞水平也高于雄性，而雄性大鼠腎臟CD4+和Th17細(xì)胞水平較高。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是T細(xì)胞生成的抑制劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）或銀屑病。MMF可降低雄性和雌性SHR的血壓，且雌性SHR的血壓降低幅度更大，表明雄性和雌性SHR的HTN中都存在免疫成分，尤其是雌性SHR。另外，部分接受MMF治療的原發(fā)性HTN患者的血壓下降，停藥后血壓則恢復(fù)到原來的高水平，表明免疫抑制可使血壓降低。

綜上所述，高血壓在發(fā)病機(jī)制存在性別差異。隨著女性預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，女性HTN的患病率也將逐漸增加，由此給女性帶來的風(fēng)險(xiǎn)將嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，了解女性HTN的發(fā)病機(jī)制對(duì)女性高血壓的預(yù)防和治療至關(guān)重要。