侯東霞，董 弘，朱 博，康文光，張美玲，王 艷，王曉華

（內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院遺傳優(yōu)生科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020）

新生兒疾病篩查是指在新生兒群體中，對(duì)一些危害嚴(yán)重的先天性疾病或遺傳性疾病進(jìn)行篩檢，通過簡便、靈敏、快速的檢測(cè)方法，在臨床癥狀尚未表現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)患兒體內(nèi)異常的生化指標(biāo)或器官功能的異常，進(jìn)行早期診斷和早期治療，避免患兒生長及智能發(fā)育遭受不可逆損害[1]。新生兒疾病篩查作為提高出生人口素質(zhì)和降低出生缺陷的重要預(yù)防措施之一，其開展具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)[2]。苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）和先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）是新生兒疾病篩查的兩種主要遺傳代謝病。本文分析了2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)的PKU和CH篩查數(shù)據(jù)，并與國內(nèi)多地的篩查情況對(duì)比，旨在總結(jié)近年內(nèi)蒙古地區(qū)新生兒遺傳代謝病篩查情況，探討存在的問題及未來發(fā)展方向，為內(nèi)蒙古地區(qū)的新生兒遺傳代謝病篩查工作的進(jìn)一步完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

本研究資料來自內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒疾病篩查中心，包含全自治區(qū)的篩查數(shù)據(jù)。篩查對(duì)象為2010-01～2018-12期間在各新生兒疾病篩查中心轄區(qū)出生的活產(chǎn)新生兒。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本的采集和運(yùn)送 新生兒出生72h以上并充分哺乳后，在監(jiān)護(hù)人知情同意的基礎(chǔ)上，由出生醫(yī)院采集新生兒足跟血，接受PKU和CH篩查。早產(chǎn)兒、低體重兒、未滿72h出院等的新生兒，則延長至20天內(nèi)采集。采血時(shí)，對(duì)新生兒足跟進(jìn)行局部消毒，用一次性采血針刺入足跟內(nèi)側(cè)或外側(cè)，讓血液自然流出。用棉簽拭去第一滴血，將采血濾紙靠近出血處，使血液自然滴到濾紙上，均勻滲透濾紙正反面，血斑直徑不得小于8mm。同時(shí)將新生兒信息填寫于血片信息卡上。采血后，血片平放室內(nèi)自然風(fēng)干。之后，由采血單位送往或寄往新生兒篩查實(shí)驗(yàn)室，儲(chǔ)于4℃的冰箱中保存，待統(tǒng)一檢測(cè)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用化學(xué)熒光法檢測(cè)干血片中的苯丙氨酸（phenylalanine，Phhee）濃度篩查PKU。采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法檢測(cè)干血片中的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）濃度篩查CH。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)PKU篩查Phe＞2.0mg/dL（120μmol/L）者為陽性，對(duì)原標(biāo)本重復(fù)檢測(cè)仍是陽性者召回，取血復(fù)查，結(jié)果仍為陽性者診斷為高苯丙氨酸血癥（HPA）。通過尿蝶呤譜分析和基因檢測(cè)對(duì)高苯丙氨酸血癥患者均進(jìn)一步進(jìn)行PKU和四氫生物蝶呤缺乏癥（BH4D）的鑒別診斷。苯丙氨酸羥化酶缺乏者為經(jīng)典型PKU，BH4缺乏者為BH4D。排除BH4D后，血Phe濃度＞360μmol/L者為PKU，Phe濃度≤360μmol/L者為HPA。

CH篩查TSH＞9.0μU/mL者為陽性，對(duì)原標(biāo)本重復(fù)檢測(cè)TSH濃度仍＞9.0μU/mL者召回，同時(shí)檢測(cè)血清游離甲狀腺素（FT4）值，對(duì)疑似患兒進(jìn)行甲狀腺掃描和靜脈血測(cè)定甲狀腺功能等檢查以確診。血FT4降低，TSH增高者診斷為CH；血FT4正常，TSH增高者診斷為高TSH血癥。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)時(shí)間 年度的統(tǒng)計(jì)按照國家衛(wèi)生計(jì)生委規(guī)定的統(tǒng)計(jì)時(shí)限，即從上一年的10月1日到本年度的9月30日為1個(gè)年度。

2 結(jié)果

2.1 2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒PKU和CH篩查覆蓋情況

根據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，2010～2018期間內(nèi)蒙古自治區(qū)活產(chǎn)新生兒數(shù)為1951901，篩查834868例，總體篩查率為42.77%。篩查覆蓋率逐年上升，從2010年的17.50%增長至2018年的88.54%。2010～2015全自治區(qū)共5家篩查機(jī)構(gòu)，2016年增加為11家，因此從2016年開始篩查率大幅度上升，至2018年篩查機(jī)構(gòu)增加至12家，篩查率再度大幅度提高，達(dá)到88.54%（見表1）。

表1 2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒PKU和CH篩查覆蓋情況Tab.1 Screening coverage of PKU and CH among newborns from 2010 to 2018 in Inner Mongolia

2.2 2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)PKU和CH篩查初篩陽性病例的召回情況

2010～2018 PKU與CH篩查初篩陽性平均召回率分別為84.02%和85.02%。2010年和2011年初篩陽性病例數(shù)較少，PKU與CH篩查召回率均在93%以上。2012年和2013年初篩陽性數(shù)增多，召回率下降為60%～70%之間。隨后三年，PKU和CH篩查召回率上升并維持在90%左右。最近兩年，CH篩查初篩陽性數(shù)增長近兩倍，召回率為88%左右；PKU篩查初篩陽性數(shù)隨機(jī)變化無規(guī)律，召回率在80%左右（見表2）。

表2 2010～2018初篩陽性病例召回情況Tab.2 Recall of early screening positive cases from 2010 to 2018

2.3 PKU和CH的發(fā)病率及發(fā)病趨勢(shì)

根據(jù)834868例新生兒資料統(tǒng)計(jì)，2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)通過新生兒疾病篩查共確診PKU患兒106例，總體發(fā)病率為1:7876。各年P(guān)KU發(fā)病率（確診病例數(shù)/新生兒篩查人數(shù)）均有變化，但隨著新生兒篩查人數(shù)的增加，近三年發(fā)病率基本穩(wěn)定（見表3、圖1）。

在834868例新生兒中，共確診CH患兒207例，總體發(fā)病率為1:4033。CH發(fā)病率在2014年前后變化較大，2014年前發(fā)病率相對(duì)較低，2014年后發(fā)病率基本穩(wěn)定（見表3，圖1）。

表3 2010～2018 PKU和CH確診情況Tab.3 The diagnosis of PKU and CH

2.4 與全國多地近10年新生兒疾病篩查情況對(duì)比

查閱近十年國內(nèi)多省市新生兒疾病篩查文獻(xiàn)，總結(jié)文獻(xiàn)中可獲取的篩查數(shù)據(jù)（見表4）。北京和大連等發(fā)達(dá)城市，篩查覆蓋率達(dá)99%以上，遠(yuǎn)高于內(nèi)蒙古地區(qū)；內(nèi)蒙古鄰近省份山西、陜西、甘肅，以及貴州省的篩查覆蓋率按近年情況均高于內(nèi)蒙古；而新疆地區(qū)篩查率同期低于內(nèi)蒙古地區(qū)。初篩陽性的召回率內(nèi)蒙古低于所查閱的大部分地區(qū)，高于貴州省，與發(fā)達(dá)地區(qū)相差10%以上。PKU在內(nèi)蒙古地區(qū)的確診率高于甘肅、貴州和四川省，低于山西、新疆、北京地區(qū)和大連，與陜西省相近；CH的確診率低于山西、陜西、貴州、四川和北京地區(qū)，高于新疆南疆和大連市。

表4 國內(nèi)多地PKU與CH篩查情況與內(nèi)蒙古對(duì)比Tab.4 The screening situation of PKU and CH in many places in China was compare with that Inner Mongolia

3 討論

3.1 新生兒疾病篩查是降低出生缺陷的有效措施

出生缺陷防控是提高人口質(zhì)量的重要措施，是當(dāng)前全社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。新生兒疾病篩查作為出生缺陷三級(jí)防控的最后一環(huán)，使人群發(fā)病頻率較高的可防可治性疾病在新生兒階段即可得到診斷和干預(yù)，極大降低了該類疾病對(duì)兒童體智的不可逆損害。PKU和CH是國內(nèi)外最常見的新生兒疾病篩查病種，二者均對(duì)患兒大腦功能和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有嚴(yán)重?fù)p害，造成智力低下等嚴(yán)重殘疾。若能在生命的早期階段得到干預(yù)治療，患兒完全可達(dá)到正常人水平。但由于PKU和CH在早期并無明顯的表現(xiàn)，及至癥狀出現(xiàn)時(shí)往往已錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，造成患兒不同程度智力和身體殘疾。而通過新生兒疾病篩查，則可做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，最大程度避免殘疾發(fā)生。經(jīng)新生兒疾病篩查，2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)共確診PKU和CH患兒313人，使這些患兒有機(jī)會(huì)得到及時(shí)治療，有效防范了內(nèi)蒙古地區(qū)的出生人口缺陷。

3.2 內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒PKU和CH篩查情況、存在問題及未來發(fā)展對(duì)策

我國的新生兒疾病篩查1981年首先在上海開展，隨后逐步覆蓋全國各地區(qū)[1]。內(nèi)蒙古自治區(qū)2007年開始開展新生兒疾病篩查，從最初的一家篩查機(jī)構(gòu)，至2017年發(fā)展為12家篩查機(jī)構(gòu)，基本覆蓋全自治區(qū)各盟市。新生兒疾病篩查覆蓋率從2010年至2018年一直呈上升趨勢(shì)，平均為42.77%，最高達(dá)到88.54%。但是，與北京等發(fā)達(dá)城市（＞99%）及鄰近省份山西（平均76.2%）、陜西（平均84.86%）近幾年的篩查率相比，仍有較大差距。初篩陽性病例的召回率也低于國內(nèi)多地。

目前內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒疾病篩查工作仍有很多不足，篩查覆蓋度和召回復(fù)查率還有很大的提升空間。內(nèi)蒙古地區(qū)篩查覆蓋率和召回率低可能受到血片不合格、遞送不及時(shí)、新生兒出院時(shí)間早、召回隨訪不及時(shí)等問題的影響，以及與新生兒家庭對(duì)新生兒疾病篩查的認(rèn)識(shí)程度不夠有關(guān)。這些方面需要在今后的工作中予以糾正，在接下里的工作中，還應(yīng)再加強(qiáng)宣教，使更多的新生兒家庭了解新生兒疾病篩查的重要性和必要性。另一方面，篩查覆蓋度低可能與內(nèi)蒙古地域特點(diǎn)有關(guān)。內(nèi)蒙古地形狹長，與黑龍江、吉林、遼寧、河北、山西、陜西、寧夏、甘肅等多個(gè)省份相鄰，部分孕婦選擇就近的外省醫(yī)療機(jī)構(gòu)產(chǎn)檢篩查，其新生兒數(shù)量計(jì)入總數(shù)，但篩查數(shù)未計(jì)入，導(dǎo)致總體篩查率將低。召回率低的另一個(gè)原因可能是新生兒家庭住址距離采血單位較遠(yuǎn)，針對(duì)這種情況可采取患者自行采取后郵寄到篩查單位，或者下一步工作中可培訓(xùn)基層社區(qū)醫(yī)務(wù)人員，方便患者就近采集。實(shí)現(xiàn)新生兒疾病篩查全覆蓋，還需各級(jí)醫(yī)療單位的配合和臨床醫(yī)務(wù)人員的繼續(xù)努力。

3.3 內(nèi)蒙古自治區(qū)是PKU發(fā)生率發(fā)病率較高，CH發(fā)生率發(fā)病率較低

2010～2018內(nèi)蒙古自治區(qū)的篩查數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，PKU的發(fā)生率發(fā)病率為1/7899，高于全國平均水平1/11144[1]。在本文中與國內(nèi)多省市的比較，內(nèi)蒙古PKU的發(fā)病率高于甘肅、貴州和四川省，低于山西、北京地區(qū)和大連近幾年的發(fā)病率發(fā)病率。有研究統(tǒng)計(jì)分析了2008～2010我國30省的PKU發(fā)生情況，顯示在新疆、內(nèi)蒙古、寧夏、甘肅等地區(qū)PKU呈現(xiàn)高度聚集現(xiàn)象[12]。在全國范圍內(nèi)，內(nèi)蒙古歷來屬于PKU高發(fā)地區(qū)。全世界范圍內(nèi)，PKU的總體發(fā)病率差異很大，如土耳其新生兒PKU的發(fā)病率為1/2600，而日本出生的嬰兒中PKU的發(fā)病率僅為1/100，000；其他地區(qū)報(bào)告的PKU發(fā)病率，如愛爾蘭為1/4500，英國為1/10，000，美國為1/15，000[13]。內(nèi)蒙古2010～2018 CH的平均發(fā)生率發(fā)病率為1/4033，低于全國平均水平1/3009[1]。在本文中的比較中，內(nèi)蒙古CH的發(fā)病率低于國內(nèi)多數(shù)地區(qū)，高于新疆南疆和大連市。文獻(xiàn)總結(jié)顯示CH在世界各地的發(fā)病率同樣因地理位置而異，發(fā)病率為1/3000至～1/4000，法國CH在新生兒中的發(fā)病率為1/10，000，美國CH的發(fā)病率為1/2372，而希臘CH的發(fā)病率為1/800[14]。近期一項(xiàng)研究顯示，馬其頓CH的總體發(fā)病率為1/1976，其國內(nèi)不同地區(qū)發(fā)病率亦不相同，最高1/1970，最低1/4202[15]。PKU和CH的發(fā)病率在不同地域上的差異最可能與地域性人口基因突變的攜帶率有關(guān)，發(fā)病率高可能意味著相關(guān)基因致病突變的攜帶率較高；另一方面，也與新生兒疾病篩查工作的普及情況有關(guān)。

2007～2012內(nèi)蒙古部分地區(qū)PKU和CH篩查統(tǒng)計(jì)同樣顯示PKU的發(fā)生率發(fā)病率（1/2068）高于全國平均水平，CH發(fā)生率發(fā)病率（1/7241）低于全國平均水平[13～15]。但與本次全自治區(qū)跨度9年的篩查數(shù)據(jù)相比，PKU和CH的發(fā)生率發(fā)病率均發(fā)生顯著明顯變化。本文總結(jié)的PKU的發(fā)生率發(fā)病率較之前降低了，可能是由于本次報(bào)告是基于全區(qū)新生兒，人口基數(shù)大且覆蓋地區(qū)廣；再者，近十幾年的PKU篩查和基因診斷，使生育過PKU患兒的夫妻可以得到再次生育指導(dǎo)，避免再生育PKU患兒。CH的發(fā)生率發(fā)病率較之前升高了，一方面可能同樣由于本次總結(jié)涵蓋全自治區(qū)新生兒，另一面也可能是與近年CH采用高靈敏度的時(shí)間分辨免疫熒光法大大提高了陽性檢出率有關(guān)[14，15]。

內(nèi)蒙古自治區(qū)PKU和CH的發(fā)病率在近三年相對(duì)趨于穩(wěn)定，推測(cè)這與近年篩查工作在全區(qū)廣泛普及及穩(wěn)定開展有關(guān)，接受篩查的新生兒人口基數(shù)變化幅度相對(duì)較??；同時(shí)也與此兩種疾病的檢測(cè)和診斷水平提高有關(guān)，檢測(cè)的檢陽性率和假陰性率降低，減少了漏檢的幾率。這也說明了新生兒疾病篩查工作取得了很大的進(jìn)步。遺傳性疾病的發(fā)生率發(fā)病率與人群基因突變的攜帶率最相關(guān)，PKU和CH的發(fā)生率發(fā)病率一定程度反映了本地區(qū)人口相關(guān)基因突變的攜帶率，可對(duì)指導(dǎo)本地區(qū)的可治療性遺傳病的預(yù)防和控制有重要意義。

新生兒疾病篩查是PKU和CH早期診斷的有效措施，各部門協(xié)調(diào)配合是提高篩查管理質(zhì)量和提升篩查實(shí)施效果的有效途徑。在以后的工作中，應(yīng)加強(qiáng)管理和宣傳，糾正工作中的不足，提高公眾對(duì)新生兒疾病篩查的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)蒙古自治區(qū)新生兒疾病篩查工作的全面開展，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上提高PKU和CH的覆蓋度和召回復(fù)查率。目前，除常規(guī)PKU和CH篩查，我區(qū)還開展甲狀腺功能減低癥及串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查，未來還應(yīng)不斷向國內(nèi)外先進(jìn)地區(qū)學(xué)習(xí)，積極引進(jìn)新思想、新技術(shù)，使我區(qū)新生兒疾病的篩查在再上新臺(tái)階。