李玉華 劉微 劉晴 郭健 張磊 孫美艷

[摘要] 維生素D作為一種多功能激素，參與調(diào)節(jié)機體的基本生理功能。大量流行病學和Meta分析結(jié)果表明，維生素D缺乏與腫瘤的高發(fā)病率和不良預后相關。腫瘤并不是獨立的存在，它的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密切相關，因此了解腫瘤微環(huán)境中不同成分在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用對腫瘤的預防和治療至關重要。最新研究表明，維生素D可通過干預腫瘤微環(huán)境中某些成分（如細胞因子、前列腺素、NF-κB信號通路等）從而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。該文將對維生素D通過干預腫瘤微環(huán)境從而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機制進行綜述，為維生素D及其類似物作為未來候選抗腫瘤藥物的研究提供參考。

[關鍵詞] 維生素D;腫瘤;細胞因子;血管;脂肪細胞

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0195-04

[Abstract] Vitamin D， as a multifunctional hormone， participates in regulating the basic physiological functions of the body. A large number of epidemiological and meta-analysis results show that vitamin D deficiency is related to the high incidence of tumors and poor prognosis. Tumors do not exist independently. Its occurrence， growth and metastasis are closely related to the tumor microenvironment. Therefore， understanding the role of different components in the tumor microenvironment in tumor invasion and metastasis is very important for tumor prevention and treatment. The latest research shows that vitamin D can inhibit the occurrence and development of tumors by interfering with certain components in the tumor microenvironment （such as cytokines， prostaglandins， NF-κB signaling pathways， etc.）. This article will review the mechanism of vitamin D inhibiting the occurrence and development of tumors by intervening in the tumor microenvironment， and provide references for future research on vitamin D and its analogues as candidate anti-tumor drugs.

[Key words] Vitamin D; Tumor; Cytokine; Blood vessel; Adipocyte

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，主要以兩種形式存在：維生素D2和維生素D3。維生素D3在肝臟微粒體中被25-羥化酶轉(zhuǎn)化形成25-羥基維生素D [25（OH）D]，然后在腎臟中被1α-羥化酶催化成1，25（OH）2D3，1，25（OH）2D3作為典型的類固醇激素，參與調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝。流行病學結(jié)果顯示高血清25（OH）D水平與癌癥的發(fā)病率和不良預后呈負相關[1-3]。Ma等[4]發(fā)現(xiàn)高劑量維生素D攝入和高水平血清25（OH）D可分別使結(jié)直腸癌的風險降低12%和33%， Ditsch等人[5]對82例乳腺癌患者的VDR表達情況與患者總生存期的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)高VDR表達的患者比低VDR表達患者具有更長的生存期。 Kim等[6]針對13項關于維生素D攝入量、血清25（OH）D濃度以及乳腺癌發(fā)病率和預后的Meta分析結(jié)果顯示，維生素D攝入量每增加100 IU/d，乳腺癌的發(fā)病率降低2%。目前，越來越多的研究表明維生素D可以通過抗炎，抑制血管生成，促進腫瘤細胞凋亡等途徑抑制多種腫瘤的發(fā)生。

最新研究表明，維生素D可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）來阻止腫瘤進程。腫瘤微環(huán)境包括多種細胞，細胞外基質(zhì)，血液系統(tǒng)以及氧化自由基等。這些復雜的組分處于一個動態(tài)的變化過程中，為腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移提供生長環(huán)境和物質(zhì)條件。其中，細胞成分包括腫瘤細胞、腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞和脂肪細胞等。細胞外基質(zhì)包括炎性細胞因子、趨化因子、粘附分子和生長因子等。腫瘤微環(huán)境已成為腫瘤治療的新靶標，它為腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供適宜的生長環(huán)境及物質(zhì)條件，促進其發(fā)生發(fā)展，了解腫瘤微環(huán)境中不同組分在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用對腫瘤的預防和治療至關重要[7]。該文將重點對維生素D干預腫瘤微環(huán)境的腫瘤抑制機制進行全面系統(tǒng)的闡述。

1? 維生素D和細胞因子

炎癥細胞通過分泌不同的細胞因子構(gòu)成腫瘤炎癥環(huán)境，引起腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤患者血液中的細胞因子水平（IL-1β，TNF-α，IL-6和IL-8）明顯高于健康人群。多項研究表明，維生素D可以通過對一些重要的細胞因子調(diào)節(jié)免疫應答反應發(fā)揮腫瘤抑制作用。

IL-6是一種促炎細胞因子，是前列腺癌和結(jié)直腸癌進展中的關鍵因子。例如，IL-6通過p38-MAPK和JAK-STAT通路上調(diào)Mcl-1基因轉(zhuǎn)錄，抑制TRAIL誘導的腫瘤細胞凋亡。IL-6也可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。有研究表明[10]，維生素D可能抑制p38-MAPK的合成達到降低IL-6的水平，表明其在癌細胞中具有顯著的抗炎作用。

IL-8是重要的血管生成因子，其通過促進腫瘤細胞的增殖和MMP-2、MMP-9的表達，增加膠原酶活性，抑制腫瘤細胞凋亡，從而促進腫瘤的發(fā)生，遷移和侵襲。Bao等[11]發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞IL-8的分泌通過NF-κB通路被抑制，從而減少血管生成。另外，在結(jié)腸癌細胞中的研究表明，1，25（OH）2D3與其類似物同樣降低了IL-8的產(chǎn)生。

TGF-β和IL-10作為炎癥負調(diào)控因子具有抑制免疫監(jiān)視和募集炎性細胞的功能。 IL-10可以通過抑制T淋巴細胞和抗原遞呈細胞作用促進肺癌生長，TGF-β通過刺激上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，增加腫瘤細胞侵襲力和促進血管生成[12]。研究表明，1，25（OH）2D3可通過抑制MAP途徑刺激分泌IL-10和TGF-β以減輕過度炎癥反應從而抑制腫瘤的發(fā)生。

2? 維生素D和前列腺素（PGs）

PGs是促進腫瘤發(fā)生、生長的促炎性分子，其中，PGE2是其主要活性成分。在不同的惡性腫瘤如結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌中均觀察到PGE2水平增加[13]。PGs與特定受體結(jié)合，在介導細胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮關鍵作用。PGs、PGs相關代謝酶和PGs受體（EP）的升高均與腫瘤的發(fā)生密切相關。

PGE2與EP2之間的相互作用可產(chǎn)生正反饋信號，上調(diào)TNF-α，IL-6，CXCL1和COX-2水平，從而通過增加炎癥反應促進腫瘤發(fā)生[14]。EP2和EP4也可調(diào)節(jié)乳腺癌細胞中的負責催化雌激素合成的芳香化酶的表達。COX是PGs合成的關鍵酶，它具有兩種異構(gòu)體，COX-1和COX-2。COX-2在炎癥和腫瘤發(fā)生過程中起重要作用。COX-2可促進腫瘤微血管的形成并參與腫瘤發(fā)展過程。相關研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在肺腺癌細胞中的高表達激活TK受體活性并誘導VEGF-C基因的過量表達，進而促進腫瘤血管生成。另一方面，COX-2的過度表達對腫瘤細胞的凋亡具有顯著的抑制作用。COX-2可以通過激活Bcl-2基因途徑來抑制腫瘤細胞的凋亡。15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）是COX-2的拮抗劑，對癌癥的發(fā)展有強烈的抑制作用。有學者在正常結(jié)腸和結(jié)腸癌組織中檢測15-PGDH的表達情況，結(jié)果顯示15-PGDH的表達在結(jié)腸癌組織中顯著降低。總之，維生素D通過3種機制抑制PGs的合成：降低PGs受體和COX-2的表達，增加15-PGDH表達。

3? 維生素D和 MKP5

絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶5（MKP5） 是一類選擇性地使MAP激酶中關鍵性的絲/蘇氨酸和酪氨酸殘基雙重底物特異性脫磷酸的磷酸酶，MKP5可抑制p38活性，而p38的激活可刺激促炎細胞因子的增加，促進炎癥反應。1，25（OH）2D3可通過干擾炎性細胞因子如TNF-α的信號上調(diào)MKP5的表達，起到預防或治療早期前列腺癌的效果。

4? 維生素D和 NF-κB信號通路

NF-κB是一種真核轉(zhuǎn)錄因子，它是由p50和Rel A組成的異二聚體（p65）。NF-κB在炎癥反應和促進惡性腫瘤中起主要作用，它通過激活NF-κB下游基因（包括G1/S-Cyclin-D1和c-myc）刺激細胞生長，從而導致細胞增殖[15]。NF-κB還可以誘導血管內(nèi)皮生長因子VEGF和細胞因子的表達，主要是IL-8通過結(jié)合腫瘤或腫瘤血管內(nèi)皮細胞的CXCR-2受體促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

研究證明，1，25（OH）2D3通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路抑制炎癥反應。用1，25（OH）2D3治療前列腺癌細胞導致IL-8分泌減少從而抑制血管生成。1，25（OH）2D3還可以通過增加IκB mRNA的穩(wěn)定性，從而減少NF-κB的核轉(zhuǎn)移。1，25（OH）2D3還可以抑制結(jié)直腸癌細胞中NF-κB復合物的p65亞基的活化，從而阻止NF-κB與DNA的結(jié)合。因此，1，25（OH）2D3可以通過抑制NF-κB信號通路作為腫瘤的有效抑制劑。

5? 維生素D和脂肪細胞

越來越多的研究表明[16]，脂肪組織與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。過量的脂肪堆積導致血液中雌激素水平增加，使微環(huán)境維持低炎狀態(tài)。在慢性炎癥狀態(tài)下，脂肪細胞可分泌多種不同的細胞因子、趨化因子、腫瘤壞死因子和血管內(nèi)皮生長因子。肥胖誘發(fā)的炎癥在腫瘤發(fā)生中起重要作用。瘦素由白色脂肪組織產(chǎn)生，可能通過JAK-STAT途徑、NF-κB途徑和WNT途徑促進雌激素敏感癌癥的產(chǎn)生。另外，瘦素還可誘導上皮-間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化。Kaiappan等[17]發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3可通過調(diào)節(jié)miR-498降低由瘦素引起的ERα和端粒酶的激活從而抑制雌激素敏感性腫瘤的生長。另外，1，25（OH）2D3還可降低瘦素引發(fā)的炎癥反應。

6? 維生素D和血管生成

血管生成是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要步驟。腫瘤血管生成由多種因素調(diào)控，包括VEGF、bFGF、HGF、TNF、IL-8等[18-19]。VEGF可誘導血管內(nèi)皮細胞分泌多種蛋白酶，它們在血管基底膜和細胞外基質(zhì)降解中起到至關重要的作用。早期研究表明，1，25（OH）2D3是腫瘤細胞血管生成的有效抑制劑。在人類胰腺癌細胞中，1，25（OH）2D3降低MMP-9的表達和活性，同時增加金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）的活性，從而降低血管生成和腫瘤侵襲。如上所述，1，25（OH）2D3通過誘導MKP5表達使p38失活，進一步促進抗血管生成作用。此外，1，25（OH）2D3及其類似物-DG通過調(diào)節(jié)MMP2和MMP-9來減少腫瘤細胞的侵襲。

7? 維生素D和氧化應激

氧化應激指當機體受到應激刺激時，體內(nèi)會產(chǎn)生高水平活性氧（ROS），從而導致氧化-抗氧化體系失衡。幾乎所有的腫瘤細胞都會出現(xiàn)氧化-抗氧化失衡狀態(tài)，不僅會導致組織損傷，而且會造成基因突變。在缺氧環(huán)境中，ROS水平升高的惡性腫瘤更可能侵襲和轉(zhuǎn)移。

因此，維持抗氧化防御系統(tǒng)應該是防止腫瘤發(fā)展的關鍵步驟。越來越多的數(shù)據(jù)表明[20-21]，維生素D可以通過促進抗氧化作用來保護氧化應激誘導的組織損傷。臨床試驗表明，補充維生素D可減少結(jié)直腸上皮隱窩細胞中氧化損傷標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷水平。當用1，25（OH）2D3預處理HUVEC細胞，檢測到胞質(zhì)NRF2蛋白濃度顯著增加，NRF2是內(nèi)源抗氧化防御系統(tǒng)的關鍵調(diào)節(jié)蛋白，與抗氧化應答元件（ARE）結(jié)合，啟動轉(zhuǎn)錄后發(fā)揮抗氧化酶和抗氧化保護作用[22]。維生素D也可降低細胞ROS水平，導致抑制單核細胞分泌的促炎細胞因子MCP-1和IL-8。但是，維生素D是否能夠通過抗氧化作用抑制腫瘤的發(fā)生和侵襲仍需實驗進一步驗證。

綜上所述，目前，大量流行病學調(diào)查顯示，維生素D缺乏與多種腫瘤的高發(fā)病率相關，實驗數(shù)據(jù)也已證實維生素D可以通過多種方式抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，其中，對腫瘤微環(huán)境相關因子和信號通路的干預機制越來越引起關注，腫瘤微環(huán)境在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中起關鍵作用，以腫瘤微環(huán)境中的組分作為新靶點的治療方法能克服許多目前傳統(tǒng)治療方式的限制。維生素D通過影響腫瘤微環(huán)境而抑制腫瘤的作用機制需要進一步探討和研究，維生素D及其類似物作為抗腫瘤藥物的候選仍需要更多的前瞻性干預實驗提供直接證據(jù)。

[參考文獻]

[1]? Vaughan-Shaw PG， Zgaga L， Ooi LY， et al. Low plasma vita min D is associated with adverse colorectal cancer survival after surgical resection， independent of systemic inflammatory response[J].Gut，2020， 69（1）：103-111.

[2]? Dudding T， Johansson M， Thomas SJ， et al.Assessing the causal association between 25-hydroxyvitamin D and the risk of oral and oropharyngeal cancer using Mendelian randomiz ation[J].Int J Cancer，2018，143（5）：1029-1036.

[3]? Chandler PD， Tobias DK， Wang L，et al.Association between Vitamin D Genetic Risk Score and Cancer Risk in a Large Cohort of U.S. Women[J].Nutrients，2018， 10（1）：55.

[4]? Ma Y， Zhang P， Wang F， et al.Association between vitamin D and risk of colorectal cancer： a systematic review of prospective studies[J].J Clin Oncol 2011， 29（28）：3775-3782.

[5]? Ditsch N，Toth B，Mayr D，et al.The association between vitamin D receptor expression and prolonged overall survival in breast cancer[J].J Histochem Cytochem，2012，60（2）：121-129.

[6]? Kim Y， Je Y.Vitamin D intake， blood 25（OH）D levels， and breast cancer risk or mortality： a meta-analysis[J].Br J Cancer 2014， 110（11）：2772-2784.

[7]? Wang M，Zhao J，Zhang L，et al.Role of tumor microenviro nment in tumorigenesis[J].J Cancer 2017， 8（5）：761-773.

[8]? Wattenberg MM， Beatty GL.Overcoming immunotherapeutic resistance by targeting the cancer inflammation cycle[J].Semin Cancer Biol，2020，65：38-50.

[9]? Roy S，Glaser S，Chakraborty S.Inflammation and Progression of Cholangiocarcinoma： Role of Angiogenic and Lymphangio genic Mechanisms[J].Front Med （Lausanne） 2019， 6：293.

[10] Li W， Liu Z， Tang R，et al.Vitamin D inhibits palmitate-induced macrophage pro-inflammatory cytokine production by targeting the MAPK pathway[J].Immunol Lett，2018， 202：23-30.

[11]? Bao BY， Yao J， Lee YF.1alpha， 25-dihydroxyvitamin D3 suppresses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogenesis[J].Carcinogenesis，2006，27（9）：1883-1893.

[12]? Fattet L， Yang J.RREB1 Integrates TGF-beta and RAS Signals to Drive EMT[J].Dev Cell，2020，52（3）：259-260.

[13] Woolbright BL， Pilbeam CC， Taylor JA.3rd： Prostaglandin E2 as a therapeutic target in bladder cancer： From basic science to clinical trials[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat，2020， 148：106409.

[14]? Bazzani L， Donnini S， Finetti F，et al. PGE2/EP3/SRC signaling induces EGFR nuclear translocation and growth through EGFR ligands release in lung adenocarcinoma cells[J].Oncotarget，2017， 8（19）：31270-31287.

[15]? Jin G， Hong W， Guo Y，et al. Molecular Mechanism of Pancreatic Stellate Cells Activation in Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer[J].J Cancer，2020，11（6）：1505-1515.

[16]? Zewdu A， Casadei L， Pollock RE，et al.Adipose Tumor Microen vironment[J].Adv Exp Med Biol，2020，1226：73-86.

[17]? Kasiappan R， Sun Y， Lungchukiet P，et al.Vitamin D suppresses leptin stimulation of cancer growth through microRNA[J].Cancer Res 2014， 74（21）：6194-6204.

[18]? Serrano JJ， Delgado B， Medina MA. Control of tumor angiog enesis and metastasis through modulation of cell redox state[J].Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2020，1873（2）：188352.

[19]? Mukherjee A， Madamsetty VS， Paul MK，et al.Recent Advancements of Nanomedicine towards Antiangiogenic Therapy in Cancer[J].Int J Mol Sci，2020， 21（2）：455.

[20]? Mohseni H， Amani R， Hosseini SA，et al.Genetic Variations in VDR could Modulate the Efficacy of Vitamin D3 Supplementation on Inflammatory Markers and Total Antioxidant Capacity among Breast Cancer Women： A Randomized Double Blind Controlled Trial[J].Asian Pac J Cancer Prev，2019，20（7）：2065-2072.

[21]? Tagliaferri S， Porri D， De Giuseppe R，et al.The controversial role of vitamin D as an antioxidant： results from randomised controlled trials[J].Nutr Res Rev 2019， 32（1）：99-105.

[22]? Teixeira TM， da Costa DC， Resende AC， et al.Activation of Nrf2-Antioxidant Signaling by 1， 25-Dihydroxychole calciferol Prevents Leptin-Induced Oxidative Stress and Inflammation in Human Endothelial Cells[J].J Nutr，2017，147（4）：506-513.

（收稿日期：2020-07-19）