莊麗麗，劉海梅，李國民，張濤，李一帆，管皖珍，孫利

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，江蘇 南京 210000；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 風濕科，上海 200000)

白塞病(Beh?et’s disease，BD)是一種慢性、高復(fù)發(fā)性的炎癥性血管炎。該病可累及全身多系統(tǒng)，起病形式多樣，可表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害(紅斑、結(jié)節(jié)、膿皰等)、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、靜脈血栓、胃腸道炎癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等。神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累易致殘，而大血管受累引起的多血管栓塞和肺動脈瘤是其致死的首要因素。BD任何年齡段均可發(fā)病，多于30歲后起病，各國發(fā)病率不同，土耳其發(fā)病率最高，約為420/100 000[1]。起病年齡≤16歲為兒童BD，占BD總?cè)巳旱?%～5%[2]。新生兒起病的BD更為罕見，僅有少數(shù)個案報道。BD在新生兒中首發(fā)癥狀較為單一，臨床認識不足，加之BD本身缺乏特異性診斷的血液免疫指標，容易誤診，而且BD累及神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)可致殘、致死。因此，作者結(jié)合自身發(fā)現(xiàn)與已報道的新生兒BD臨床病例，探索該特殊年齡段BD的臨床特征，以期提高臨床認識，為其臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年5月31日前報道的新生兒白塞病臨床病例報告及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診斷的1例病例的臨床資料，包括年齡、性別、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、人類白細胞抗原(human leukocyteantigen，HLA)檢查、針刺反應(yīng)試驗、母親BD史、治療、隨訪等信息。

1.2 研究方法

在PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫中，以“neonatal-onset Beh?et’s disease”“infant Beh?et’s disease”和“neonatal Beh?et’s disease”為關(guān)鍵詞，合并去重后共檢索出英文文獻89篇，經(jīng)文獻全文閱讀篩選出11篇用于數(shù)據(jù)分析。

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中，以“新生兒白塞病”為關(guān)鍵詞，合并去重后檢索出中文文獻1篇，此篇文獻報道的為已確診新生兒BD的患兒血栓性靜脈炎的預(yù)防及治療護理，缺乏病例的臨床資料，故不列入文章分析范疇。

文獻納入標準：以新生兒(出生后28 d內(nèi))起病的白塞病為主要研究對象進行臨床研究的文獻，但不包括綜述、述評、指南等不涉及具體病例的描述性文獻。排除標準：所用的病例數(shù)據(jù)有明顯重疊或重復(fù)發(fā)表的文獻，無法獲取全文的文獻，英文和中文以外的文獻。

1.3 分類標準

目前國際認可的白塞病分類標準有以下3類：1990年白塞病國際標準(the 1990 International Study Group criteria for BD，1990ISGBD)[3]，2013年白塞病分類標準(the 2013 International Criteria for BD，2013ICBD)[4]，2015年兒童白塞病分類標準(the 2015 paediatric criteria for BD，2015PEDBD)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 新生兒BD病例的一般特征

本研究共納入12例新生兒BD病例，一共7個國家報道過該國新生兒BD病例，其中英國4例，中國3例(臺灣2例、上海1例)，其余5國各1例。12例病例中男7例，女5例；4例無母親BD史，8例有母親BD史；英國4例病例均有母親BD史，中國3例病例均沒有母親BD史。除1例患兒沒有報道發(fā)病年齡以外，其余患兒發(fā)病年齡均在出生后14 d以內(nèi)，母親有BD史的患兒在9 d內(nèi)發(fā)病，無家族史的新生兒BD患兒從起病到診斷最短37 d，最長5年多。本研究病例1來源于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院。見表1。

表1 新生兒BD病例的一般特征分布

2.2 新生兒BD病例的臨床癥狀和檢查結(jié)果

新生兒BD患兒中有9例為單一首發(fā)癥狀，3例為兩種及以上首發(fā)癥狀。首發(fā)癥狀中出現(xiàn)生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍6例(50.0%)，口腔潰瘍4例(33.3%)，消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐、血便、腹瀉)3例(25.0%)，皮疹2例(16.7%)。出現(xiàn)皮疹的患兒同時出現(xiàn)口腔潰瘍。

所有病例均出現(xiàn)口腔和(或)生殖器潰瘍。具體臨床癥狀出現(xiàn)頻率從高到低依次是口腔潰瘍11例(91.7%)、生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍9例(75.0%)、皮疹6例(50.0%)、發(fā)熱6例(50.0%)、消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐、腹瀉、血便)4例(33.3%)、關(guān)節(jié)癥狀(指指間關(guān)節(jié)腫痛)1例(8.3%)。葡萄膜炎、動脈瘤、靜脈血栓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等嚴重癥狀均未在報道前出現(xiàn)。母親有BD史患兒臨床癥狀均于新生兒期出現(xiàn)，無BD史患兒部分癥狀于隨訪期間出現(xiàn)。

有6例病例行HLA檢查，發(fā)現(xiàn)4例HLA-B陽性，2例HLA-B陰性；余病例未說明是否行HLA檢測。5例行針刺反應(yīng)試驗，4例陽性(均有母親BD史)，1例陰性(無母親BD史)；1例未做該項試驗，余病例未說明是否行針刺反應(yīng)試驗。見表2。

表2 新生兒BD病例的臨床癥狀和檢查結(jié)果

2.3 新生兒BD與母親BD史及預(yù)后特征的關(guān)系

4例無母親BD史的病例均進行了糖皮質(zhì)激素治療，隨訪期間病情均有反復(fù)，其中1例隨訪5個月，余3例隨訪時間均大于2年。8例有母親BD史的病例中，有4例母親孕期處于疾病活動期，4例處于疾病控制期；有4例明確孕期用藥，2例未用藥，2例未提及孕期用藥情況。8例有母親BD史的患兒中共3例用藥干預(yù)，其中1例口服糖皮質(zhì)激素治療5 d，隨訪半年無復(fù)發(fā)，另2例(1例母親孕期BD控制、1例母親孕期BD活動)糖皮質(zhì)激素治療4～5個月后隨訪4年無復(fù)發(fā)；余5例未進行治療，均自愈。有母親BD史的患兒預(yù)后均較好，隨訪期間無疾病活動。見表3。

表3 新生兒BD患兒母親BD史及預(yù)后特征分布

2.4 新生兒BD病例診斷與現(xiàn)行分類標準的符合情況

12例病例中符合2013ICBD標準的病例最多(9例)，符合1990ISGBD標準的次之(7例)，符合2015PEDBD標準的最少(5例)。有5例3個分類標準均符合，2例僅符合2013 ICBD標準。4例母親無BD史的患兒，至少符合1個標準；母親有BD史的患兒中有3例不符合任一標準，結(jié)合母親病史，在排除其它可能病因后由臨床醫(yī)生經(jīng)驗性診斷。見表4。

表4 新生兒BD病例診斷與現(xiàn)行分類標準的符合情況

3 討 論

BD系全身多系統(tǒng)性血管炎，起病表現(xiàn)形式多樣，各系統(tǒng)臨床癥狀可間隔數(shù)月、甚至數(shù)年逐步出現(xiàn)，初次就診時往往缺乏反復(fù)口腔潰瘍-生殖器潰瘍-葡萄膜炎典型BD三聯(lián)征。成人BD以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀占82.1%，首發(fā)癥狀與第二癥狀出現(xiàn)可間隔數(shù)年，甚至30年或更久，通常見于口腔潰瘍首發(fā)患者，被以“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”在門診隨訪[17]。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院既往診斷的23例兒童BD中，首發(fā)癥狀為反復(fù)口腔潰瘍者占78.2%，且首發(fā)癥狀出現(xiàn)到確診平均間隔1.93年[18]。其中1例病情反復(fù)活動累及大血管致胸主動脈擴張和腹主動脈瘤，行胸主動脈支架植入和腹主動脈瘤填塞手術(shù)；1例累及肺動脈和顱內(nèi)血管致肺動脈巨大動脈瘤行肺葉切除術(shù)，雙目視力不可逆損害。本研究發(fā)現(xiàn)新生兒BD病例較少，目前僅收集12例病例，首發(fā)癥狀較為單一，母親有BD史的患兒能夠很快被臨床診斷，而母親沒有BD史的患兒不易診斷。中國報道的新生兒BD患兒母親均無BD史，且中國報道的病例數(shù)位居第2。因此，總結(jié)新生兒BD的臨床特征具有十分重要的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)所有新生兒BD患兒早期均可出現(xiàn)反復(fù)口腔和(或)生殖器潰瘍，但口腔潰瘍出現(xiàn)頻率高于生殖器潰瘍，與既往其他年齡段研究[17- 18]一致。當新生兒出現(xiàn)口腔和(或)生殖器潰瘍應(yīng)警惕，考慮BD可能，注意隨訪；當伴不明原因發(fā)熱、皮疹和消化系統(tǒng)癥狀(如嘔吐、腹瀉、血便)等，應(yīng)警惕BD。本研究1號病例出生后第10天起出現(xiàn)反復(fù)生殖器潰瘍；10月齡起反復(fù)口腔潰瘍和肛周潰瘍；6歲起予潑尼松、羥氯喹口服后口腔、生殖器潰瘍發(fā)作頻次減少，但漸出現(xiàn)反復(fù)皮膚膿皰、毛囊炎，偶有指間關(guān)節(jié)腫痛癥狀；9歲停用糖皮質(zhì)激素后上述癥狀反復(fù)；12歲出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，加用沙利度胺、羥氯喹、白芍總苷治療，病情仍反復(fù)活動。因此，新生兒BD需注意長期隨訪，尤其是疾病反復(fù)發(fā)作的病例，需警惕病情進展累及重要臟器，從而影響生活質(zhì)量。此外，對于新生兒起病同時合并口腔潰瘍和消化道癥狀(腹瀉、便血等)的病例，建議進行家系全外顯子(whole exome sequencing,WES)檢測，以明確是否為其他自身炎癥性疾病的早期胃腸道表現(xiàn)，如白介素10信號通路缺陷引起的嬰兒極早發(fā)炎癥性腸病[19]。

目前認為HLA-B5與BD相關(guān)，其主要的亞等位基因HLA-B51是BD最強的遺傳危險因素。BD患者HLA-B5、HLA-B51、HLA-B27陽性率分別為53.5%、47.9%和8.6%[20]。男性BD患者攜帶HLA-B51與生殖器潰瘍、眼部和皮膚表現(xiàn)的中高患病率以及胃腸道受累的低患病率相關(guān)[21]。其他HLA Ⅰ類等位基因如A26、B15、B27、B56是BD的獨立危險因素，而A03、B49是保護性的[22]。本研究病例中有6例行HLA Ⅰ類基因檢測，其中3例HLA-B5陽性。4例母親無BD史患兒，HLA基因檢測分別為B5陽性1例，B44、B5陽性1例，B51陰性2例。2例母親BD史HLA檢測患兒分別為B5陽性和B7陽性。程琳琳等[23]對歷年來BD相關(guān)自身抗體標志物的研究進展進行總結(jié),發(fā)現(xiàn)抗釀酒酵母抗體診斷BD的靈敏度約為15%，特異度約為95%，而對腸道受累的BD患者靈敏度可高達40%以上；抗烯醇化酶抗體診斷BD的靈敏度為17.7%，特異度為97.9%，與疾病活動性以及黏膜皮膚和關(guān)節(jié)受累有關(guān)；抗心磷脂抗體與BD眼部受累有關(guān)；抗膜聯(lián)蛋白家族抗體與神經(jīng)BD有關(guān)。本研究1號病例抗核抗體、鹽水可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗磷脂抗體系列等自身抗體均陰性，其余病例亦未報道血液中檢測到陽性免疫抗體。

有研究[24]表明，BD家族性發(fā)病率為10%～50%。Lee等[25]對1999到2013年間12 592 676名美國孕婦進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)BD孕婦144名，僅占1.14/100 000。Orgul等[26]對26名BD婦女共66次妊娠進行回顧性分析，其中24.2%發(fā)生流產(chǎn)、3%宮內(nèi)死亡、72.8%活產(chǎn)，但該研究未分析活產(chǎn)新生兒BD情況。本研究中12例病例中母親有BD史者8例，占全部病例的66.7%,高于既往報道[24],可能與此病較為罕見、病例數(shù)較少有關(guān)。本研究中母親有BD史的8例患兒中4例未用藥自愈，病程呈一過性；而另外4例僅使用短療程糖皮質(zhì)激素控制病情，隨訪期間無疾病活動。母親無BD史的4例患兒藥物治療效果不佳，隨訪期間疾病反復(fù)活動。母親有BD史的患兒病程短、臨床預(yù)后好，而母親無BD史的患兒病情易遷延、反復(fù)，需臨床長期干預(yù)。該現(xiàn)象提示BD發(fā)病與家族史相關(guān)，有、無家族史的患兒BD發(fā)病機制可能存在差異，遺傳背景可能影響新生兒BD轉(zhuǎn)歸。母親可能通過胎盤將疾病相關(guān)抗體傳遞給胎兒引起新生兒短暫性BD，然而目前研究尚未發(fā)現(xiàn)與BD相關(guān)的特異性、靈敏性均高的抗體。另外，從目前國際通用的BD分類標準來看，新生兒BD2013ICBD符合率最高，但仍有一定比例的新生兒BD患兒需要結(jié)合家族史、排除其它可能病因后經(jīng)臨床醫(yī)生經(jīng)驗性診斷，而對于無家族史患兒診斷較困難，需長期隨訪。

綜上所述，新生兒反復(fù)口腔或生殖器潰瘍應(yīng)警惕BD可能，新生兒BD患兒尤其是母親無BD史的患兒需長期隨訪，警惕病情進展而造成嚴重損害。新生兒BD遺傳特征、相關(guān)自身抗體及其靶抗原在發(fā)病機制、臨床診斷、疾病分型、預(yù)后評估中的潛在價值尚有待于全面深入的研究及大規(guī)模的臨床驗證。